Introdução

A obesidade é uma doença sistêmica inflamatória crônica, poligênica, que acomete cerca de 740 milhões de pessoas em todo o mundo e cuja prevalência triplicou nas últimas quatro décadas,¹ com mais intensidade em países de baixa renda.² Apresenta características impactantes no que concerne a um número substancial de possíveis complicações que podem comprometer vários órgãos e sistemas, com aumento do risco de mortalidade e diminuição da expectativa de vida.^3,4 Apesar disso, os sistemas de saúde se concentram na atualidade no tratamento das complicações ao invés de tratar a causa propriamente dita.

O diagnóstico se inicia com a avaliação do índice de massa corporal (IMC) — uma medida simples do peso do paciente em quilos (kg) dividido pelo quadrado de sua altura em metros (m).⁵

IMC (kg/m2) = Peso (kg) / Altura (m2)

Em adultos, a obesidade é definida como um índice de massa corporal (IMC) de 30 kg/m² ou mais, mas um determinado IMC pode refletir fisiologia e saúde metabólica muito diferentes. Embora seja amplamente utilizado, o IMC não mede com precisão o teor de gordura, não reflete as proporções do teor de músculo e gordura nem leva em conta diferenças de sexo e raça no teor de gordura e distribuição de adiposidade intra-abdominal (visceral) e subcutânea.^6,7

Apesar de o IMC não ter relevância clínica bem definida, Wang et al. constataram em amplo estudo que 70% dos pacientes com asma grave em todo mundo são obesos.⁸

Estudos de metanálise demonstraram que a obesidade é um importante fator de risco para o desenvolvimento de asma.^9-11

Segundo o Centers for Disease Control and Prevention (CDC) dos EUA, entre 2011 e 2014, a prevalência de asma foi de 8,8% entre os adultos, mas foi maior entre os obesos (11,1%) em comparação aos adultos com peso normal (7,1%) e adultos com sobrepeso (7,8%).¹² Recentemente reconhecida como fator de risco tanto para a asma como para a sua gravidade, a obesidade pode ser a responsável por fenótipo de asma mais grave, acometendo principalmente as mulheres,^11,13,14 particularmente na peri e pós-menopausa,¹⁵ sendo que a perda de peso proporciona melhora no controle da asma.¹⁶ Mulheres com obesidade apresentaram prevalência de asma maior (14,6%) do que aquelas com peso normal (7,9%) e sobrepeso (9,1%).¹⁷ Obesos apresentam sintomas mais severos da doença, com sintomas permanentes, são menos responsivos ao corticoide,^18-20 apresentam maior número de visitas a serviços de emergência, internações hospitalares mais longas,²¹ pior qualidade de vida e maior gravidade da doença. A asma e a obesidade constituem um problema multifatorial complexo.

Fisiopatologia Pulmonar

No obeso a distribuição da ventilação se faz preferencialmente para as zonas superiores dos pulmões. A redução da capacidade residual funcional (CRF) é a principal característica da obesidade. Estudos demonstram que o aumento do IMC determina redução exponencial na CRF e no volume de reserva expiratório (VRE),^22-24 de modo que p.ex., na obesidade mórbida pacientes respiraram próximo ao volume residual (VR).²³

A capacidade pulmonar total (CPT) pouco se altera e se mantém acima do limite inferior da normalidade.^23,24 O VR geralmente está preservado.²⁴ Em paralelo à diminuição da CRF ocorre a elevação da capacidade inspiratória (CI) e a queda do VRE (Figura1).

Outra consequência da obesidade é a diminuição da complacência da parede torácica relacionada à dificuldade na expansão da caixa torácica e movimentação do diafragma. Isto decorre devido à redução da CRF em consequência do enrijecimento do sistema respiratório nesses pacientes pelo aumento da massa adiposa das paredes torácica e abdominal bem como na cavidade visceral.

A complacência do pulmão é menor em função do aumento do volume sanguíneo pulmonar e fechamento das vias aéreas,²⁵ além de microatelectasias²⁶ em zonas de baixa relação ventilação/perfusão (V'/Q') nas bases pulmonares.

Embora as pessoas obesas sem doença respiratória respirem com CRF reduzida, elas normalmente têm menor volume corrente devido ao padrão respiratório rápido e superficial, ventilação minuto e ciclo de trabalho inspiratório aumentados quando comparadas aos não obesos.²⁷ Esse padrão provavelmente é uma resposta ao aumento da rigidez do sistema respiratório, uma vez que um padrão respiratório rápido e superficial é consequência típica a uma 'carga elástica'. Alterações semelhantes ocorrem durante a broncoconstrição em associação ao aumento das cargas elásticas, representadas pelo aumento da elastância do sistema respiratório.²⁸

A pletismografia de corpo inteiro demonstra aumento da resistência das vias aéreas proporcional ao aumento do IMC.²⁹ A técnica de oscilação forçada revelou quase o dobro da resistência das vias aéreas em indivíduos obesos em comparação com os controles (4,6 cmH₂O.s.L^-1 vs 2,2 cmH₂O.s.L^-1 – P<0,001).^30,31 Além disso, indivíduos obesos apresentaram aumento de ΔXrs (diferença entre a reatância inspiratória e expiratória), independentemente do efeito da baixa CRF, sugerindo um mecanismo adicional causando limitação do fluxo das vias aéreas,³² talvez um estado pró-inflamatório dos indivíduos obesos. A mecânica pulmonar clássica não avalia bem as vias aéreas periféricas e estudos mais recentes sugerem que a obesidade possa causar anormalidades mais significativas nessas pequenas vias aéreas.^28,32,33 Al-Alwan et al.³⁴ demonstraram que obesos com asma têm vias aéreas periféricas mais colapsáveis em consequência da redução da rigidez das vias aéreas distais decorrente de maior acúmulo de tecido lipoide, anormalidades do surfactante ocasionando instabilidade e colapso alveolar, síntese pelo tecido adiposo de mediadores que atuam direta e indiretamente nas vias aéreas.³⁴

A capacidade de difusão pelo monóxido de carbono (DLCO) se apresenta mais alta na obesidade, sendo proporcional ao IMC. Estudo de Saydain et al. em consistente banco de dados teve por objetivo identificar os correlatos clínicos de uma DLCO alta. A análise evidenciou que a maioria dos pacientes com DLCO elevada (62%) apresentava diagnóstico de obesidade, asma ou ambas.³⁵

Resultados contraditórios foram publicados sobre a relação entre obesidade e hiper-responsividade brônquica (HRB).^36,37 O mecanismo do aumento da HRB na obesidade não está completamente elucidado. Existe a possibilidade de envolvimento potencial de fatores mecânicos associados a baixos volumes pulmonares.

A obesidade reduz os volumes pulmonares, o que pode aumentar a responsividade das vias aéreas e elevar o trabalho respiratório resistivo e elástico, o que pode aumentar a dispneia. A broncoconstrição, por outro lado, tem o potencial de acentuar os efeitos da obesidade no fechamento das vias aéreas e, portanto, na distribuição da ventilação.

Fenótipos

➢O estado inflamatório sistêmico relacionado à obesidade e o aumento da hiper-responsividade brônquica a volumes pulmonares baixos (CRF) provavelmente são responsáveis pelo fenótipo de asma não atópica tardia (≥ 12 anos de idade) com obesidade. Esse fenótipo é mais comum em mulheres do que em homens e é caracterizado por baixa positividade para marcadores na detecção de eosinofilia das vias aéreas assim como para linfócitos TH2, fenótipo típico encontrado na asma alérgica de início precoce. Predominam os neutrófilos ou há concomitância de inflamação neutrofílica e eosinofílica. A perda de peso tem efeitos benéficos sobre os sintomas e exacerbações da asma neste fenótipo.³³

➢A asma de início precoce com obesidade é outro fenótipo, caracterizado pela asma pré-existente (normalmente < 12 anos de idade) que é complicada pela obesidade. Está associada à inflamação eosinofílica, obstrução brônquica mais severa e HRB das vias aéreas em comparação com a asma em pacientes com IMC normal. Este fenótipo é menos responsivo à dieta para perda de peso, podendo, entretanto, apresentar melhora dos sintomas.³⁸A maior gravidade da asma nesses pacientes parece estar relacionada à disfunção metabólica e aos mediadores relacionados, que podem afetar o tráfego celular e a inflamação, alterando a natureza da resposta alérgica nesses indivíduos.³⁸

Inflamação

A obesidade contribui para a inflamação brônquica pelo aumento da quantidade de tecido adiposo e consequente síntese de leptina^39,40 e IL-6⁴¹ pela expansão dos adipócitos^40,41 ou pela inflamação sistêmica subjacente associada ao aumento da secreção do fator de necrose tumoral alfa (TNF-a),⁴² fator 1 ativador do plasminogênio (PAI-1) e proteína C-reativa (PCR ).⁴³

A leptina é um hormônio peptídico produzido principalmente pelos adipócitos,⁴⁴ de forma mais expressiva na obesidade,^45,46 que regula a homeostase energética, estimulando o gasto energético e inibindo a ingestão de alimentos. É uma proteína composta por 167 aminoácidos e possui estrutura semelhante às citocinas, do tipo interleucina 2 (IL-2). Indivíduos obesos apresentam elevados níveis plasmáticos de leptina, cerca de cinco vezes mais do que aqueles encontrados em pessoas magras.⁴⁴ As mulheres possuem maior concentração plasmática de leptina que os homens.⁴⁷

Essa hiperleptinemia encontrada nos obesos é originada por alterações no receptor de leptina ou deficiência em seu sistema de transporte na barreira hematoencefálica, efeito denominado resistência à leptina, análogo ao que ocorre no diabetes melito.⁴⁸ A resistência à leptina apresenta efeitos sobre o tônus parassimpático potencializando-o, o que leva à broncoconstrição e asma associada à obesidade.⁴⁹ Estudos de metanálise demonstraram relação positiva entre a leptina sérica e o risco de asma.^50-52 Presume-se que a hiper-responsividade das vias aéreas observada na obesidade seja pelo menos parcialmente causada pela leptina.⁵³

Níveis mais altos de leptina em adolescentes obesos correlacionam-se inversamente com VEF₁, CVF e relação VEF₁/CVF,^54,55 e a expressão de leptina na gordura visceral correlaciona-se à responsividade das vias aéreas em adultos.⁵⁶ A leptina e a adiponectina também têm sido associadas às alterações na função pulmonar induzidas pelo exercício.⁵⁷ A maior parte da literatura existente é baseada em estudos transversais e não está claro se os níveis de adipocinas podem servir como biomarcadores para identificar pacientes em risco, acompanhar a resposta ao manejo ou são mediadores patogênicos da doença.

O outro hormônio peptídico produzido em grande quantidade e liberado pelo tecido adiposo é a adiponectina (ADPN).⁵⁸ Ela desempenha várias e importantes funções no organismo na regulação do metabolismo,^59-62 devido à ações anti-inflamatórias,^63-65 na proteção cardiovascular,⁶⁶ no metabolismo ósseo e na regulação do apetite.⁶⁷

A relação entre ADPN, asma e obesidade é complexa e ainda é investigada. A concentração plasmática de ADPN está negativamente associada à obesidade. Estudos epidemiológicos apontam a associação de baixos níveis séricos de ADPN em asmáticos obesos, particularmente em mulheres.^68,69

As possíveis formas de atuação da adiponectina são: (i) Inibição da apoptose após lesão celular e reparo com proliferação das células epiteliais das vias aéreas.⁷⁰ (ii) A liberação de IL-10 é amplificada pelos efeitos da ADPN nas células T regulatórias (Tregs).⁷¹ Por outro lado a obesidade reduz o número de Tregs no pulmão e no tecido adiposo.⁷² Os efeitos mencionados anteriormente da ADPN nas Tregs e na secreção de IL-10 podem ajudar a restaurar o equilíbrio homeostático.⁵⁸ (iii) Acredita-se que a ADPN possa modular a função das células imunológicas envolvidas na asma, como os mastócitos e os eosinófilos, reduzindo a quimiotaxia e adesão de eosinófilos promovida pela eotaxina.⁷³ Estudos sugerem que a ADPN pode reduzir a ativação e a liberação de mediadores inflamatórios por essas células, exercendo um efeito protetor nos pulmões. (iv) A ADPN suprime a expressão do TNF-a impedindo alguns de seus efeitos inflamatórios, como a redução em culturas de células epiteliais brônquicas humanas, da secreção de quimiocinas para monócitos/macrófagos (CCL2) e mastócitos (CXCL1).⁷⁴ (v) A superexpressão de ADPN demonstrou neutralizar a ação da IL-13 em um modelo de camundongo induzido por ovalbumina de inflamação das vias aéreas. (vi) As evidências atuais sugerem que a ADPN possa desempenhar um papel na modulação da resposta inflamatória mediada por células linfoides inatas (ILC2s) por meio da inibição da via de NF-kB estimulada por IL-33 e IL-13.⁷⁵

Microbioma

A microbiota refere-se à coleção de microrganismos que vivem dentro e sobre nós e representa um aspecto importante da saúde humana. O fato de os microrganismos serem capazes de colonizar quase todos os nichos do corpo humano em simbiose sugere que eles devem possuir mecanismos particulares de adaptação, cuja quebra pode resultar em consequências fatais ou doenças. Os microbiomas intestinais exercem funções essenciais permanentes, promovendo a digestão dos alimentos, o metabolismo xenobiótico e a regulação dos processos imunológicos inatos e adaptativos. Proteínas, peptídeos e metabólitos liberados localmente e em locais distantes desencadeiam muitas vias e sinalização celular. Este intenso crosstalk mantém a homeostase microbiana do hospedeiro.⁷⁶ Processos de disbiose, ou seja, um rompimento no equilíbrio normal entre microbiota intestinal e hospedeiro, tem sido associado à obesidade, desordem na microbiota caracterizada por um desequilíbrio da colonização microbiana do intestino, onde predominam bactérias.⁷⁶ Embora anteriormente os pulmões dos seres humanos fossem considerados estéreis existem evidências crescentes de distintas microbiotas do trato respiratório inferior tanto na saúde quanto em várias doenças respiratórias como na asma.^77-79

No microbioma intestinal, a dieta pode induzir mudanças rápidas na microbiota. Assim passou-se a admitir que a dieta é capaz de influenciar os microbiomas dos pulmões e intestinos, e, portanto, a biopatologia das vias aéreas e os sintomas da asma. Acredita-se que o microbioma intestinal modula as respostas celulares das vias aéreas por meio de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), de mediadores inflamatórios e ácidos biliares.^80-82 A obesidade demonstrou reduzir a diversidade de bactérias intestinais em seres humanos.^83-85 É importante ressaltar que os microbiomas intestinais humanos em obesos e magros diferem em relação aos genes envolvidos no metabolismo de carboidratos, lipídios e aminoácidos.⁸³

A microbiota intestinal pode afetar a asma por vários mecanismos imunológicos do sistema intestinal que incluem efeitos imunoestimuladores e imunorreguladores.^86-88

Uma hipótese que pode explicar a relação entre obesidade e asma é o conceito de disseminação sistêmica da inflamação, como se fosse um transbordamento, causado pela obesidade para os pulmões, resultando em inflamação aditiva às vias aéreas.

Tratamento

Os pacientes com asma e obesidade apresentam sintomas mais severos da doença com sintomas permanentes. São menos responsivos à medicação, inclusive aos corticoides,⁸⁹ apresentam maior número de visitas a serviços de emergência, internações hospitalares mais longas,⁹⁰ apresentam pior qualidade de vida e maior gravidade da doença.

A obesidade está associada a risco aumentado de infecção, bem como a chance maior de hospitalização e complicações graves. Apresentam maior risco de doença grave por gripe influenza e por infecções pneumocócicas, destacando-se a necessidade de vacinação nesses pacientes.^91-94

São várias as condições associadas ao paciente com asma e obesidade que podem interferir no tratamento: inflamação é local e sistêmica,⁵⁶ mecânica tóraco-pulmonar,⁹⁵ má qualidade da dieta (excesso) e atividade física (mais restrita).⁹⁶

Entretanto, por apresentar um 'tipo diferente de inflamação das vias aéreas' e ser uma asma mais difícil de controlar, muitas vezes mais severa, a presença e atividade de comorbidades, particularmente a síndrome metabólica e concomitante à asma, a doença do refluxo gastroesofágico, a ansiedade e depressão, a rinossinusite crônica e a síndrome da apneia obstrutiva do sono (SAOS) devem ser consideradas. Estas multimorbidades comuns aos obesos precisam ser também convenientemente abordadas pois contribuem para os sintomas respiratórios.⁹⁷

As diretrizes para o tratamento da asma no obeso são as mesmas dos guidelines para os pacientes com IMC normal, embora pacientes obesos com asma possam não responder tão bem à medicação padrão.⁵⁶ Os corticoides por inalação (CI) continuam sendo a principal droga no tratamento da asma dos obesos, embora sua resposta possa não ser tão eficaz.^19,56

As diretrizes para o tratamento da asma no obeso são as mesmas dos guidelines para os pacientes com IMC normal, embora pacientes obesos com asma possam não responder tão bem à medicação padrão.

Os mecanismos por trás do mau desempenho do CI provavelmente estão associados à resposta molecular alterada devido à inflamação sistêmica, relacionada à produção de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1, IL-6 e TNF-a, que se encontra aumentada em indivíduos obesos, manifestada pela indução reduzida da expressão de mitogen-activated protein kinase phosphatase-1 (MKP-1), uma proteína de sinalização que desempenha papel importante nas respostas aos corticoides.^57,98

Ainda são poucos os recursos de que dispomos para tratamento da inflamação Tipo 2 baixa, encontrada em certos tipos de asma em obesos com características graves, além de aconselhar uma vida saudável e referenciar aos serviços locais e de educação alimentar.

Dieta

A obesidade não tem tendência a regredir espontaneamente. Estão bem fundamentados os efeitos da obesidade na função pulmonar e o quanto o controle de peso deve ser considerado como conduta terapêutica da doença das vias aéreas (inflamação) entre obesos com asma. A ingestão alimentar é um importante fator de risco modificável para asma e pode estar relacionada à gravidade da doença e à inflamação.

As revisões atuais recomendam intervenções no balanço energético tanto na quantidade quanto na qualidade dos alimentos. Em conjunto deve-se promover o aumento da atividade física, através de programas de treinamento para melhorar a aptidão cardiopulmonar, a coordenação neuromuscular, que deve ser orientada por profissionais da área de saúde para a prevenção e melhor controle da asma relacionada à obesidade e prevenir a perda de massa muscular que é frequente durante a perda de peso. A atual estratégia farmacológica para a broncoconstrição induzida por exercício (BIE) é recomendada se indicada para controlar esta condição.

Várias publicações sugerem que uma perda de 5 a 10% de peso é capaz de contribuir para melhor controle da asma e a mudança na qualidade da dieta também pode ser eficaz para este propósito. Aaron et al. em um regime intensivo para mulheres obteve em seis meses perda de peso em média de 20 kg com melhora na função pulmonar, avaliada por espirometria, entretanto sem alteração na responsividade das vias aéreas, pois não ocorreu qualquer mudança significativa na resposta ao teste de provocação à metacolina.⁹⁹ Hakala et al. puderam evidenciar que a perda ponderal reduz a obstrução das vias aéreas assim como a variabilidade do pico de fluxo expiratório (PFE) em pacientes obesos com asma.¹⁰⁰

Dietas que favorecem a obesidade (pró-inflamatórias) incluem normalmente excessivo consumo de alimentos processados, alta densidade calórica, são tipicamente ricas em carne vermelha, ricas em gorduras e frituras, pobres em frutas, fibras e ricas em açúcar. Tal padrão alimentar está associado à função pulmonar anormal e aumento dos sintomas respiratórios.

Os objetivos de perda de peso devem ser realistas, entretanto individualizados e direcionados a longo prazo.¹⁰¹ A perda ponderal também melhora outras complicações nesses pacientes, incluindo a esteatose hepática e a SAOS, além de facilitar a mobilidade desses pacientes.

Revisão de estudos publicados destaca a importância de uma dieta mais saudável, incluindo alta ingestão de frutas e vegetais, grãos integrais, fibras e gorduras insaturadas, com baixo consumo de gorduras saturadas e açúcares refinados para prevenir a asma ou reduzir a sua gravidade.¹⁰²

Os obesos apresentam elevados níveis de ácidos graxos circulantes, especialmente os ácidos graxos livres saturados, como resultado do metabolismo lipídico alterado, que podem induzir respostas inflamatórias por vários mecanismos.¹⁰³

Wood et al. demonstraram inflamação neutrofílica das vias aéreas em pacientes obesos com asma após refeição com alto teor em gordura (refeição como teste de provocação), observando atenuação na resposta ao broncodilatador salbutamol.¹⁰⁴

Estudos em camundongos sugerem que dieta rica em gordura aumenta o número de células linfoides inatas (ILCs) no pulmão e pode induzir tanto HRB inata quanto exacerbar a inflamação alérgica das vias aéreas por via IL-1b.^105,106

A fibra dietética é um carboidrato complexo, não digerível presente em alimentos como vegetais. Apresenta dois componentes: solúveis e insolúveis de acordo com a sua solubilidade no sistema digestivo. A fibra solúvel é metabolizada (fermentada) parcial ou completamente por bactérias comensais no cólon para produzir subprodutos fisiologicamente ativos, dentre eles os ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) — acetato, propionato e butirato.¹⁰⁷ Os AGCCs entram na circulação, sendo o mais relevante o acetato¹⁰⁸ que pode afetar de forma positiva uma variedade de processos celulares da patogênese da asma na obesidade. Os AGCCs são identificados como moduladores de citocinas relacionadas à asma. Uma possível ligação entre as alterações da microbiota intestinal e a melhora dos sintomas de asma inclui o aumento da produção de AGCCs, particularmente butirato e propionato.⁸⁷ Nos pacientes com asma a dieta com menor ingestão de fibras e a maior ingesta de gorduras foi associada ao menor VEF₁ e à eosinofilia das vias aéreas.¹⁰⁹

A dieta ocidental é carente em vegetais, frutas e grãos integrais e, portanto, pobre em antioxidantes, o que reduz as defesas do hospedeiro facilitando a suscetibilidade ao dano. A vitamina C, um potente eliminador de radicais livres, demonstrou suprimir a ativação do fator de transcrição NF-kB a vários estímulos.¹¹⁰

A vitamina E é um antioxidante que protege os lipídios da auto-oxidação e demonstrou inibir a produção in vitro de ROS (Reactive Oxygen Species) e liberação de citocinas de células imunes. Assim a atividade biológica da vitamina E pode ser vista e compreendida à luz da proteção dos ácidos graxos poli-insaturados e das qualidades da membrana (fluidez, separação de fases e domínios lipídicos) que os ácidos graxos poli-insaturados trazem.¹¹¹

Hoje são bem reconhecidas as propriedades antioxidantes de frutas, vegetais e grãos integrais que podem reduzir a inflamação sistêmica e das vias aéreas em indivíduos com asma.^112,113

O respaldo adicional para os efeitos benéficos de uma dieta saudável na asma foi evidenciado por um ensaio clínico randomizado piloto de seis meses em 90 adultos, que pôde demonstrar que a dieta rica em frutas, vegetais e grãos, mas pobre em gorduras saturadas e bebidas açucaradas, estava associada à melhora no VEF₁ e CVF, logo com menor risco de exacerbação da asma em comparação à dieta pobre em antioxidantes, apresentando evidências de reduzida inflamação sistêmica associada.¹¹⁴

Em resumo, são fatores de risco para a asma: alimentos ultraprocessados, dietas ricas em gorduras saturadas, frituras, sódio, bebidas com alto teor de açúcar,¹¹⁵ assim como uma dieta pobre em vegetais, frutas e grãos e rica em doces e laticínios.¹¹⁶

Farmacoterapia Antiobesidade

Nem todas as medicações antiobesidade são empregadas no tratamento dos pacientes com asma. As mais utilizadas são o orlistat e as drogas antidiabéticas que causam perda de peso.

O orlistat facilita a perda de peso através da inibição da enzima lipase pancreática. Na dose habitual de 120 mg três vezes ao dia junto às refeições, aproximadamente 30% da gordura da dieta deixa de ser absorvida. Segundo Davidson et al. após o primeiro ano os indivíduos tratados com orlistat perderam mais peso (média 8,76+/-0,37 kg) do que os indivíduos tratados com placebo (5,81+/-0,67 kg) (P <0,001).¹¹⁷ Os efeitos adversos mais relatados são gastrointestinais como dores no abdome, flatulência, fezes gordurosas ou oleosas e diarreicas. Um multivitamínico diário é recomendado para aqueles que recebem orlistat a longo prazo (má absorção de vitaminas lipossolúveis ADEK e betacaroteno).

A metformina (biguanida) é uma droga hipoglicemiante complexa, utilizada no diabetes Tipo 2, com múltiplos locais de ação e múltiplos mecanismos moleculares. Fisiologicamente, a metformina atua direta ou indiretamente no fígado para diminuir a produção de glicose e atua no intestino para aumentar a utilização de glicose, reduzir sua absorção (mas esta ação não demonstrou ter relevância clínica), aumentar o GLP-1 e alterar o microbioma. A metformina aumenta a sensibilidade à insulina,¹¹⁸ não promove ganho de peso e se constitui em ferramenta preventiva ao ganho de peso. Evidências emergentes sugerem que a perda de peso associada à metformina é devida à modulação dos centros reguladores do apetite hipotalâmico.¹¹⁹ O efeito colateral mais relatado é a diarreia, minimizada na apresentação de liberação prolongada.

Duas outras drogas a liraglutida e a semaglutida são empregadas no tratamento de pacientes com diabetes melito Tipo 2 que não tenham alcançado adequado controle glicêmico e posteriormente foram aprovadas para tratamento para a obesidade. Pertencem à classe de medicamentos agonistas do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1R). Seu mecanismo de ação é a ativação de receptores GLP-1, pertencentes à família dos receptores acoplados a proteínas G, encontrados na membrana plasmática das células beta-pancreáticas. Com a ligação do agonista ocorre a ativação da via AMPc-Proteína Kinase.¹²⁰ Esses agonistas atuam no sistema nervoso central para diminuir o apetite e retardar o esvaziamento gástrico para aumentar a saciedade.¹²¹

A liraglutida é aplicada diariamente por via subcutânea, sendo que a perda média de peso corporal total após um ano de tratamento alcançou 8,4% vs 2,6% no grupo placebo,¹²² enquanto a semaglutida, através de injeções subcutâneas semanais com doses de 2,4 mg, alcançou 16% vs 5,7% para o grupo placebo ao final de 68 semanas.¹²³ Ambas as drogas são aplicadas em doses progressivas. Estão disponíveis em canetas pré-cheias e antes de iniciar o tratamento o paciente deve ser instruído sobre a forma correta de utilizar cada dispositivo. Os efeitos colaterais mais comuns são náuseas, vômitos, constipação e diarreia. Ambas as medicações são contraindicadas se houver história pessoal ou familiar de câncer medular da tireoide ou síndrome MEN2 (Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo 2).¹²¹

Outra substância utilizada é a tirzepatida. Trata-se de uma combinação de um GLP-1 com um agonista do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP). Em estudo duplo-cego, randomizado e controlado de fase 3, 2.539 adultos com IMC ≥ 30 kg/m² ou sobrepeso IMC ≥ 27 kg/m², receberam tirzepatida através de injeções subcutâneas ou placebo uma vez por semana por 72 semanas nas doses de 5 mg, 10 mg ou 15 mg, como adjuvante à dieta hipocalórica e à atividade física. Após 72 semanas, os pacientes que receberam doses 5, 10 e 15 mg/semana de tirzepatida perderam 21,5%, 20,8% e 22% de seu peso corporal inicial, respectivamente. Os eventos adversos mais comuns observados foram gastrointestinais e a maioria foi de gravidade leve a moderada, ocorrendo principalmente durante o escalonamento da dose.¹²⁴

Estudos preliminares sugerem que tanto a metformina quanto os agonistas GLP-1 podem apresentar ações anti-inflamatórias ou imunomoduladoras. Esses achados fornecem relevância clínica para estudos que relataram que a metformina reduz a inflamação das vias aéreas, fibrose e remodelação pela ativação de proteínas quinases ativadas por AMP e inibição da sinalização mTOR.^125,126 Novos insights sobre o GLP-1 e o pulmão podem levar a novos tratamentos para a asma relacionada à obesidade, através de uma potencial ação anti-inflamatória.¹²⁷

Cirurgia Bariátrica

Apesar de se dispor de medicamentos de grande eficácia, a cirurgia bariátrica (CB) é na atualidade a intervenção de terceira linha mais eficiente para o manejo da obesidade. A CB sempre teve indicação para controlar o excesso de peso grave associado à obesidade mórbida com IMC > 40 kg/m². Porém, na atualidade com outras indicações, ocorre maior flexibilidade (bariátrica em geral) podendo ser indicada agora para pessoas com IMC acima de 30 kg/m².

Não obstante o número restrito de estudos pelo pequeno tamanho das amostras, os resultados evidenciaram que a CB melhora o controle da asma, as provas funcionais respiratórias, a inflamação sistêmica e é capaz de levar a bons resultados a médio e a longo prazo.

Lombardi et al. obtiveram após CB queda significativa na FeNO e diminuição média nas doses de beclometasona de 460 mcg no início do estudo para 218 mcg um ano após a cirurgia.¹²⁸ Dixon et al. analisando um grupo de 23 obesos com asma e submetidos à bariátrica observaram resultados na melhora da qualidade de vida, no controle da asma e na resposta à metacolina.¹²⁹ Boulet et al. em pacientes com obesidade grave obtiveram melhora no controle da asma, na responsividade das vias aéreas e nos volumes pulmonares com acentuada perda ponderal após a cirurgia.¹³⁰ Baltieri et al. constataram perda de peso associada a reduções significativas nos níveis sistêmicos de IL-8, PCR, leptina e TNF-a e diminuição expressiva de TNF-a no escarro (p<0,001).¹³¹ Guerron et al. após CB obtiveram diminuição na medicação para a asma a partir de 30 dias de pós-operatório com redução sustentada por até três anos.¹³² van Huisstede et al. após a CB no paciente obeso com asma obtiveram melhora das propriedades mecânicas pulmonares após um ano de acompanhamento quando a resistência derivada da oscilometria de impulso em 5 Hz menos 20 Hz (R₅-R₂₀) (Figura 2) no grupo de asmáticos operados com asma foi comparável ao grupo obeso sem asma. Demonstraram ainda redução dos marcadores de inflamação sistêmica e na contagem de mastócitos na submucosa brônquica central de indivíduos obesos com asma.¹³³ Hasegawa et al. revisaram dados administrativos de três estados dos EUA (Califórnia, Flórida e Nebraska), incluindo 2.261 pacientes obesos com asma submetidos à CB, e compararam o número de atendimentos de emergência por asma e internações por asma aguda em quatro períodos: 13–24 meses e 12 meses no pré-operatório, 12 meses após a cirurgia bariátrica e 13–24 meses de pós-operatório.¹³⁴ O risco de uma visita à emergência ou hospitalização por exacerbação da asma diminuiu pela metade após a CB. Essa redução aponta o benefício da perda de peso na morbidade da asma.¹³⁴

O sucesso da CB depende muito da cooperação do paciente e da qualificação da equipe multidisciplinar associada. Após o preparo pré-operatório os riscos são moderados inerentes à cirurgia minimamente invasiva, porém não insignificantes. Os dois procedimentos laparoscópicos mais realizados são a gastrectomia vertical e o by-pass gástrico em Y de Roux, que representam 90% de todas as cirurgias globalmente.¹³⁵

A CB apresenta como complicações: deiscência anastomótica, hemorragias, ulcerações e em consequência ao by-pass gástrico podem ocorrer complicações endócrinas raras como a síndrome de dumping¹³⁶ e a nesidioblastose.¹³⁷ Pacientes com by-pass gástrico podem apresentar deficiências de vitaminas e nutrientes, como ferro, vitamina B12, cálcio e vitamina D que determinam anemia, osteoporose e doença óssea metabólica. Essas deficiências são evitadas com a devida reposição.

Os procedimentos bariátricos atuais apresentam fortes evidências de eficácia e segurança, melhora nos índices de qualidade de vida e nos parâmetros que avaliam a inflamação e a função das vias aéreas periféricas que beneficiam o obeso com asma. Após avaliação sobre os riscos e benefícios de cada técnica de cirurgia, uma decisão compartilhada deve ser deliberada sobre as preferências do paciente com seu médico assistente.

Sumário e Considerações

A obesidade é uma doença poligênica crônica grave e complexa com múltiplas causas, incluindo fatores metabólicos, ambientais, comportamentais e externos, associada ao aumento do risco de mortalidade e diminuição da expectativa de vida, o que requer coordenação multidisciplinar de longo prazo. Contudo, idade, sexo, status social e acompanhamento não têm influência na taxa final de sucesso.

Quanto à asma e à obesidade, torna-se necessário ainda ampliar a base de conhecimentos sobre a inflamação do tecido adiposo para melhor compreender a inflamação das vias aéreas nestes pacientes.

A asma associada à obesidade engloba vários endótipos e fenótipos, além do fenômeno recentemente reconhecido de asma/obesidade não alérgica de início adulto, predominante no sexo feminino.

A prevalência da concomitância entre asma e SAOS tem aumentado, nos últimos anos, em decorrência da chamada emergente epidemia da obesidade. 60-70% dos pacientes com SAOS são obesos.^138,139 No paciente obeso, muitas vezes uma se confunde com a outra, pois apresentam despertares repetitivos, esforço respiratório, mudanças no fluxo oronasal e queda da saturação de oxigênio durante o sono. Nos pacientes com asma, a presença de SAOS parece dificultar o controle da doença, principalmente as exacerbações noturnas. Além disso, podem causar sonolência diurna ou outras alterações neurocognitivas. A SAOS está associada a um tipo de asma mais severa, 'refratária' e, às vezes, ambas se sobrepõem quanto à presença de obstrução das vias aéreas com inflamação neutrofílica, à obesidade e a outros fatores agravantes para o broncospasmo (refluxo gastresofágico, congestão da nasofaringe e dos seios da face).

Dentre as complicações associadas à asma e obesidade estão os transtornos psicológicos e psiquiátricos, principalmente a depressão. São pacientes que têm menor percepção da gravidade da doença, pior controle da asma e qualidade de vida, com menor aderência ao tratamento e dietas.

A presença da síndrome metabólica está associada a maior dificuldade em tratar a doença. Intervenções de estilo de vida devem ser implementadas visando a mudanças na dieta e no microbioma, hipertensão, diabetes e outros fatores de risco cardiovascular.

Logo, técnicas comportamentais, dietas saudáveis hipocalóricas, combinadas a exercícios resultam em melhor controle clínico da asma, maior perda de ponderal com maior capacidade aeróbica em comparação a programas apenas de perda de peso.

A farmacoterapia antiobesidade apresentou substancial avanço nos últimos anos e pode ser comparável à cirurgia bariátrica.

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