A GEPA é uma inflamação granulomatosa necrotizante rica em eosinófilos, muitas vezes acometendo o trato respiratório com vasculite necrotizante, afetando predominantemente vasos de pequeno porte, mas artérias e veias médias podem também ser acometidas. Está associada à asma, eosinofilia e ao anticorpo anticitoplasma de neutrófilos (ANCA).¹

A Síndrome de Churg-Strauss (SCS) foi descrita pela primeira vez em 1951 pelo Dr. Jacob Churg e pela Dra. Lotte Strauss os quais relataram 13 casos que apresentavam a asma como primeira manifestação.² Em 1990, o American College of Rheumatology relaxou os critérios para a classificação, retirando a exigência da confirmação histopatológica de vasculite e granulomatose e publicou os critérios diagnósticos da síndrome, que devem incluir pelo menos quatro das seis de suas características, resultando em sensibilidade de 85% e especificidade de 99,7% (Tabela 1).³

Tabela 1 – Critérios para o Diagnóstico da GEPA / SCS

•	Asma moderada a severa
•	Anormalidade nos seios da face
•	Eosinofilia periférica > 10% ou contagem absoluta > 1.500 mm3
•	Mononeuropatia ou polineuropatia
•	Infiltrados pulmonares
•	Presença extravascular de eosinófilos

Em 1994 a síndrome foi definida como um distúrbio caracterizado por inflamação granulomatosa rica em eosinófilos no trato respiratório e vasculite necrosante de vasos de pequeno a médio calibre, associada à asma e à eosinofilia.⁴ Em 2012, a Nomenclatura Revisada de Vasculites da Conferência de Consenso de Chapel Hill recomendou o termo granulomatose eosinofílica com poliangiite (GEPA), acrescentando o conceito de associação da positividade do ANCA ao comprometimento renal na GEPA.⁵

Em 2022 o DCVAS, um estudo observacional multinacional com o objetivo de desenvolver critérios diagnósticos e atualizar critérios de classificação em vasculite definiu critérios ponderados aprovados pelo ACR-EULAR para a classificação da vasculite de pequenos e médios vasos, incluindo a GEPA.⁶

A patogênese da GEPA não é bem conhecida: HLA-DRB1*04 e *07, HLA-DRB4 e haplótipo IL10.2 do gene promotor da IL-10 são os determinantes genéticos mais estudados.^7-9 A incidência na população geral oscila entre 2,4 a 10 casos por milhão/ano,^10-13 enquanto que em asmáticos oscila em torno de 60 casos/milhão/ano.¹³ A taxa de sobrevida em cinco anos para a GEPA é de 60–97%.¹⁴

Mais de 90% dos pacientes com GEPA apresentam simultaneamente asma que, geralmente se inicia na idade adulta, é severa, dependente de corticoides, tendendo a piora progressiva, que antecede o início da doença sistêmica por vários anos (7–8 anos em média).^15,16 Além da asma, os pacientes com GEPA apresentam caracteristicamente sintomas das vias aéreas superiores (rinite alérgica, pólipos nasais recorrentes) e sintomas gerais, como artralgia, mialgia, mal-estar, febre e perda de peso.^10,17 Mononeurite múltipla, geralmente sensorial, é descrita em 50–70% dos casos^18,19 enquanto perda ponderal, febre, mialgia, lesões cutâneas (rash macular ou papular, nódulos, lesões hemorrágicas) e sinusite estão presentes na metade dos casos. Após os pulmões, o coração é o órgão mais acometido, contribuindo com 48% dos óbitos, principalmente por infarto agudo do miocárdio, pericardite aguda ou constritiva.

A apresentação da doença é muito variável, sendo na maioria das vezes trifásica:¹⁶

1 –	A fase prodrômica alérgica/atópica de rinossinusite e asma, em estágios variados, geralmente de início na idade adulta, na segunda ou terceira décadas.
2 –	A fase eosinofílica com eosinofilia periférica e infiltrados de tecido inflamatório rico em eosinófilos.
3 –	A fase de grave vasculite que geralmente afeta múltiplos órgãos incluindo pele, pulmões, coração, trato gastrointestinal e sistema nervoso.

A doença cursa com hemossedimentação elevada, níveis de IgE geralmente aumentados, sendo os anticorpos anticitoplasma dos neutrófilos (ANCA) positivos em ~40% dos casos de GEPA, sendo que este teste negativo não afasta a possibilidade de diagnóstico da doença. ANCAs, ou autoanticorpos específicos para neutrófilos desempenham um papel importante na patogênese da vasculite associada a ANCA. Eles promovem a migração e desgranulação de neutrófilos na parede vascular, resultando na liberação de enzimas, radicais livres e outros metabólitos tóxicos, que causam dano endotelial e inflamação vascular.^20-22 São diretamente responsáveis pela ativação dos neutrófilos, pela lesão endotelial e pela perpetuação da resposta inflamatória. Pacientes que são ANCA negativos tendem a ter mais complicações cardiopulmonares enquanto que os positivos têm as manifestações clássicas de vasculite.²³ O ANCA é mais frequente quando de glomerulonefrite.⁵ O ANCA pode ser detectado por imunofluorescência indireta, que essencialmente mostra padrões citoplasmáticos e perinucleares (c-ANCA e p-ANCA, respectivamente), mas o teste de referência para vasculite associada a ANCA é o ensaio imunoenzimático para PR3-ANCA ou MPO-ANCA. P-ANCA e MPO-ANCA são os tipos predominantes de ANCA positivo observados em pacientes com GEPA.¹

Embora os eosinófilos representem aproximadamente 1% dos leucócitos do sangue periférico, eles têm a propensão de deixar a corrente sanguínea e migrar para tecidos inflamados. Os eosinófilos e seus mediadores são efetores críticos para asma e para GEPA onde especialmente se encontram muito elevados (≥ 1.500 mm³). São a principal fonte da interleucina-5 (IL-5) e expressam intensamente o receptor IL-5α em sua superfície, sendo que a sinalização IL-5 promove a proliferação, maturação, ativação e recrutamento de eosinófilos, sendo a IL-5 capaz de modular as funções de uma grande variedade de células imunes.^23-26

Recentemente foi descrita que a hipereosinofilia induzida por dupilumabe, um inibidor da IL-4 e IL-13 utilizado no tratamento da asma e outras doenças atópicas, pode precipitar a GEPA e a pneumonia eosinofílica.^27-29 Ainda não estão, entretanto, bem compreendidos os mecanismos subjacentes e os possíveis fatores predisponentes.

Na GEPA, tanto as vias TH1 como TH2 são ativadas e os eosinófilos contribuem para a lesão dos órgãos,³⁰ entretanto, a GEPA é considerada principalmente uma doença de resposta TH2. O envolvimento da via TH1 é evidenciado pelo aumento da concentração sérica de interferon-gama (IFN-γ) nesses pacientes.³¹ Números elevados de células TH17 e frequência reduzida de células Treg foram encontrados em pacientes com GEPA.³² Uma comparação de imunofenótipos de linfócitos em pacientes com GEPA mostrou que, além do aumento da atividade dos linfócitos T, eles se correlacionaram com o aumento de plasmócitos e linfócitos T auxiliares foliculares (Tfh), indicando que a ativação das células B está envolvida no desenvolvimento da GEPA.³³

O quadro histopatológico clássico consiste em vasculite necrotizante, com infiltrado eosinofílico proeminente com reação granulomatosa extravascular em torno de focos necróticos com histiócitos dispostos radialmente e células gigantes paliçadas perto de pequenas artérias ou arteríolas e vasculite eosinofílica. Observa-se ainda edema rico em fibrina, leucócitos, granulomas sarcoides, fibrose focal e microabscessos eosinofílicos (Figura 1).³⁴ Em outros órgãos pode ocorrer necrose fibrinoide de pequenos vasos que é a responsável pelos achados de glomerulonefrite, miosite e mononeurites.

Figura 1 – Histopatologia da GEPA

Como a GEPA coexiste em pacientes com asma de difícil tratamento muitas vezes há dificuldade em se distinguir da asma grave 'verdadeira', daí a necessidade de investigações apropriadas no curso do tratamento da asma grave. Os exames de imagem contribuem para isso.

Os achados mais comuns na Tomografia Computadorizada do Tórax (TC) em pacientes com GEPA consistem em áreas de consolidação ou atenuação em vidro fosco, heterogêneas, de distribuição lobular, bilaterais, periféricas, migratórias, associadas com doença das vias aéreas (Figura 2).³⁵ Pode haver espessamento septal interlobular, reticular intersticial ou reticulonodular.³⁶

Figura 2 – Jovem de 30 anos com GEPA, com tosse não produtiva crônica, febre baixa, relato de asma há dez anos. Tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) demonstrando infiltrados heterogêneos, bilaterais, em vidro fosco na periferia de ambos os pulmões. Cortesia de Shervin Sharifkashani. From the case https://radiopaedia.org/cases/98647?lang=us">rID: 98647

A TC de tórax é útil para diferenciar a GEPA de asma grave. Um estudo revelou que a pontuação radiológica dos pacientes com GEPA foi significativamente maior em comparação aos pacientes com asma grave. Além disso, opacidades difusas em vidro fosco foram observadas em 74% dos pacientes com GEPA, enquanto apenas 18% dos pacientes com asma grave apresentaram essa característica (p < 0,001).^37,38

Tratamento

Inicialmente deve ser salientado que, todo paciente com GEPA que apresenta asma, requer tratamento multidisciplinar na fase de diagnóstico assim como nas fases de acompanhamento clínico e terapêutico em conjunto com pneumologista, reumatologista e otorrinolaringologista, sendo que o tratamento com corticoide inalatório em combinação com β2-agonistas de longa ação deve sempre ser reavaliado e otimizado.

De acordo com as diretrizes baseadas em evidências para o diagnóstico e tratamento da GEPA publicado em 2023 o tratamento de indução de remissão deve ser adaptado às manifestações clínicas com relevância prognóstica.¹ As manifestações de risco de órgãos, como insuficiência renal, proteinúria, cardiomiopatia, envolvimento gastrointestinal e do sistema nervoso central, além de neuropatia periférica e outras manifestações raras (como hemorragia alveolar), devem ser consideradas na escolha das estratégias de indução de remissão. É o chamado Escore de Cinco Fatores, que prediz o prognóstico e gravidade do quadro (Figura 3).¹

Para indução de remissão o corticoide é administrado como droga única. Entretanto, nos casos mais severos desde a década de 1970, a combinação de corticoides em altas doses e a ciclofosfamida ainda se mantém como o principal esquema terapêutico para o tratamento de casos graves,³⁹ com a alternativa do rituximabe, cuja depleção de células B mostrou resultados favoráveis para indução de remissão.

Inicia-se com 500-1000 mg de metilprednisolona intravenoso por dia, por três dias, devendo prosseguir em curso oral de prednisolona 0,75–1 mg/kg/dia. A ciclosfosfamida é introduzida em pulsos (600 mg /m² pulso) inicialmente a cada duas semanas no primeiro mês, passando a mensal. Porém, tanto o número de doses quanto a sua duração ainda não estão plenamente estabelecidos, sendo o objetivo a remissão completa. Os esquemas pulsados são preferidos devido à menor dose total de ciclofosfamida administrada e ao menor risco de complicações relacionadas à bexiga e menor taxa de leucopenia.⁴⁰

O mepolizumabe apresenta indicação na GEPA na fase de manutenção da remissão, sobretudo em pacientes com asma grave, facilitando a redução na dose de corticoides. O mepolizumabe é um anticorpo monoclonal IgG1k murino humanizado. O mepolizumabe se liga à IL-5 prevenindo sua associação com a cadeia alfa do complexo receptor de IL-5 na superfície da célula eosinofílica. Como consequência, a diferenciação, ativação e crescimento de eosinófilos são inativados. Wechsler et al. em estudo multicêntrico, duplo-cego, de grupos paralelos avaliou pacientes participantes com granulomatose eosinofílica recidivante ou refratária.⁴¹ O estudo demonstrou benefícios do mepolizumabe em relação aos dois desfechos primários: as semanas acumuladas de remissão da doença e a proporção de participantes que estavam em remissão na semana 36 e na semana 48 do estudo (32% vs. 3%), além da redução no uso do corticoide. A dose recomendada é de 300 mg de mepolizumabe administrada por injeção subcutânea (SC) uma vez a cada 4 semanas.

Embora o tratamento prolongado com corticoide oral reduza o risco de recidiva, ele está associado a efeitos de dose cumulativa progressiva e à toxicidade intrínseca propriamente dita.^42,43

Um estudo de longo prazo do mepolizumabe para avaliação de efetividade e segurança no mundo real de GEPA no Japão (MARS) evidenciou, para um período de 144 semanas, redução da dose de corticoide oral em paralelo ao controle da doença em comparação ao pré-tratamento entre pacientes com GEPA. Nas semanas 45–48, mais de um terço dos pacientes cerca de 38% não mais necessitavam de tratamento com corticoide oral (62% receberam CO) e a dose média de CO foi de 3,3 mg/dia (considerada muito baixa).⁴⁴ Reduções relevantes de ≥ 50% na dose de COs também foram observadas em cerca de 57% dos pacientes em mepolizumabe versus 21% em placebo, em uma análise post hoc do estudo MIRRA.⁴⁵

Cabe definir remissão da GEPA como sendo caracterizada pela ausência de sinais ou sintomas clínicos atribuíveis à doença ativa, incluindo asma e manifestações otorrinolaringológicas. Além disso, a dose diária de corticoides deve ser considerada para definir a remissão com dose máxima de 7,5 mg de prednisolona/dia como sendo um possível ponto de corte. Também é recomendável definir remissão baseada no escore Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) de zero. No caso de tratamento concomitante de corticoide da mesma forma se aceita uma dose máxima equivalente de prednisolona de 7,5 mg por dia.

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