Os mastócitos são ativados pelo acoplamento do antígeno (ligação cruzada) aos receptores IgE da superfície de sua membrana celular, resultando em agregação dos receptores de alta afinidade FceRI e a secreção de substâncias que podem ter ações efetoras, imunorreguladoras ou autócrinas. Na Figura 1 a sequência da ativação do mastócito pode ser vista em detalhes.

O receptor FceRI é um complexo tetramérico não covalente. A cadeia a é a responsável pela ligação à porção Fc da IgE, uma subunidade ß (que transpõe a membrana plasmática quatro vezes) e duas subunidades γ unidas por pontes dissulfeto.

O LYN (da família de quinase da Src) associado à subunidade ß é ativado e fosforila os immunoreceptor tyrosine-based activation motifs (ITAMs) nas subunidades ß e γ de FceRI; LYN e SYK são recrutados para o receptor (a) e ativados, em seguida fosforilam (setas pontilhadas) muitas proteínas de sinalização.

Após a ativação, a phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) catalisa a síntese de phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate (PtdInsP₃) e phosphatidylinositol-3,4,-bisphosphate de forma dependente da proteína de ligação 2 associada à GRB2 (GAB2) (b).

Ao interagir com os domínios de homologia da pleckstrina (PH), o PtdInsP₃ recruta a fosfolipase Cγ (PLCγ) (c),

BTK (d) e AKT (agamaglobulinemia tirosina quinase) (não mostrado) para a membrana plasmática. AKT recrutada pela membrana é ativada por dupla fosforilação e tem importante papel na sobrevivência celular e na regulação transcricional dos genes das citocinas (e).

O BTK (Bruton's tirosina quinase) vinculado ao PtdInsP₃ se torna  ativado por fosforilação por LYN e SYK e subsequente autofosforilação. Por meio de interações com o adaptor protein linker for activation of T cells (LAT) e PtdInsP₃, o PLCγ se torna um alvo do BTK (f).

A PLCγ fosforilada gera diacylglycerol (DAG) e inositol-1,4,5-trisphosphate (InsP₃) a partir de phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PtdInsP₂) (g).

O DAG ativa muitas isoformas da proteína quinase C (PKC) (h), e o InsP₃ recruta Ca²⁺ de depósitos intracelulares (i).

As respostas celulares de Ca²⁺ consistem na liberação inicial de Ca²⁺ do retículo endoplasmático e em um influxo de Ca²⁺ sustentado e dependente de BTK, que promove a degranulação e a liberação de produtos associados a grânulos (j).

A proteína adaptadora SLP76 (k) pode interagir com o VAV, um fator de troca de nucleotídeos de guanina para RAC GTPase (l), através de GRB2 ou GADS. Assim, SYK ativo, através da fosforilação de substratos como LAT (m), SLP76 (k) e VAV (n),

ativa vias que resultam em degranulação (j),

síntese e liberação de mediadores lipídicos derivados do ácido araquidônico (o)

e síntese e secreção de citocinas (p).

ERK (extracellular-signal-regulated kinase), MEK (mitogen-activated protein-ERK-kinase), PLA₂ (fosfolipase A₂), SOS (son-of-sevenless).

Referência

Kawakami T, Galli SJ. Regulation of mast-cell and basophil function and survival by IgE. Nat Rev Immunol 2002; 2:773-86.