Progressos consideráveis têm ocorrido na definição dos  elementos celulares e mediadores envolvidos no processo inflamatório da asma. Várias células que participam deste processo são capazes de produzir os leucotrienos (LTs) bem como os seus receptores (Cys–LT₁).  Por outro lado, os LTs  apresentam importante papel no remodelamento das vias aéreas na asma persistente.

Figura 1 – Representação esquemática dos produtos do ácido aracdônico: formação do fator de ativação plaquetária (PAF), via da ciclooxigenase (CO) e via da 5-Lipoxigenase (5 LO).

O ácido araquidônico é um dos très ácidos graxos essenciais,¹ que está incorporado esterificado na posição -2 da membrana celular fosfolipídica dos mastócitos e de outras células inflamatórias (eosinófilos, macrófagos...). Estudos sob micoscopia eletrônica de células inflamatórias ativadas em cultura sugerem que o ácido araquidônico derive de membranas perinucleares.² A oxidação enzimática deste ácido graxo produz (Figura 1) uma variedade de metabólitos que apresentam importantes funções bioquímicas e fisiológicas. Entre estes metabólitos estão as prostaglandinas (PG), os leucotrienos, o tromboxane (Tx) e a prostaciclina, metabólitos estes conhecidos coletivamente como eicosanoides. O termo eicosanoide provém de eicosa (20 átomos de carbono), -ene (indica dupla ligação presente nos compostos) e -oide (indica similaridade estrutural de um com o outro). O termo prostanoide foi introduzido na literatura para incluir os metabólitos do ácdo araquidônico derivados da via da ciclo-oxigenase e inclui prostaglandinas, tromboxane e prostaciclina.

Por outra via oxidativa do ácido araquidônico derivam os leucotrienos cujo nome  tem origem nas células onde foram primeiro identificados ­ os leucócitos e pela disposição de três duplas ligações conjugadas (tri-eno), com geometria trans (Figura 2).

A principal fonte de ácido araquidônico são as membranas fosfolipídicas, primariamente a fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina e o fosfatidilinositol. O ácido araquidônico é liberado para a célula via hidrólise de fosfolipídios quando ocorre um aumento da concentração intracelular de cálcio que desencadeia uma série de eventos que determina a ativação da fosfolipase A₂ (PLA₂),^3,4 fosfolipase C e/ou lipase digliceride. O ácido araquidônico livre pode ser enzimaticamente oxigenado por três grandes vias, ciclo-oxigenase, lipoxigenase e citocromo P-450 monooxigenase (não mencionado neste capítulo).

As prostaglandinas e o tromboxane são gerados a partir do ácido araquidônico através da via da ciclooxigenase (prostaglandina endoperóxido sintetase) (CO). A CO está localizada no retículo endoplasmático e membranas nucleares, e catalisa a oxigenação do ácido araquidônico para prostaglandina endoperoxidase, prostaglandina G₂ (PGG₂), posteriormente reduzida a PGH₂ pela atividade peroxidase. A PGH₂ torna-se substrato para enzimas terminais, originando outros prostanoides, cinco deles  implicados na asma  – PGD₂, PGE₂, PGF_2α, PGI₂ e o TXA₂ derivado da PGH₂ via tromboxane sintetase.

A PGD₂ quando administrada por aerossol tem forte ação broncoconstritora e é aproximadamente 30 vezes mais potente que a histamina nas vias aéreas de humanos e 3,5 vezes mais potente que a PGF_2α. A PGF_2α estimula também a resposta vasoconstritora da circulação brônquica e intensifica a secreção de muco. O efeito broncoconstritor dos eicosanoides é parcialmente mediado por mecanismos reflexos colinérgicos. A avaliação da atividade do TXA₂ na função das vias aéreas in vivo tem sido muito difícil devido a sua meia-vida muito curta de ~30 seg. A broncoconstrição causada pelo TXA₂ em asmáticos resulta também, em parte, por liberação de acetilcolina (ACh) pela inervação colinérgica. Além da ação sobre o tônus brônquico e vascular, e o aumento da permeabilidade vascular, os prostanoides funcionam como mediadores envolvidos na modulação da atividade neuronal, apresentam efeitos pró-inflamatórios e podem alterar a produção e a liberação de outros mediadores inflamatórios como a PGD₂ que  potencializa in vitro a liberação de histamina dependente da IgE pelos basófilos e aumenta transitoriamente a responsividade brônquica a histamina e metacolina. A PGE₂ e a  PGI₂ apresentam efeitos relaxantes na musculatura das vias aéreas e efeitos dilatadores na circulação brônquica e potencializam o aumento da permeabilidade vascular produzida pela histamina, bradicinina, LTB₄ e LTC₄. A PGE₂ também regula a síntese e liberação de citocinas quimiotácticas pelos macrófagos e tem participação na patogênese da asma induzida por aspirina (AIA), quando ocorre redução na sua síntese ou um desvio do substrato da via da CO para a via da 5-Lipoxigenase (5-LO). 

Por outra via, a ativação e a hidrólise do ácido araquidônico forma o lisofosfolipídio. O lisofosfolipídio pode ser acetilado formando o fator de ativação plaquetária (1-alquila-2-acetil-sn-glicero-3-fosfocolina) (PAF). O PAF tem potente ação broncoconstritora, e é um dos mais potentes fatores quimiotáxicos in vitro e in vivo para os eosinófilos. Os efeitos biológicos do PAF incluem ativação plaquetária, estimulação neutrofílica, contração da musculatura lisa, aumento da permeabilidade vascular com formação de edema e estimula a secreção de muco enquanto reduz significativamente o movimento ciliar, diminuindo a sua capacidade de transporte.^5,6 Quando inalado o PAF produz broncospasmo e aumenta a hiper-responsividade brônquica. Nos mononucleares o PAF regula a produção de citocinas e nos macrófagos alveolares aumenta a produção de Fator de Necrose Tumoral alfa  (TNF-a).^7,8 

A terceira via é a chamada via da 5-lipoxigenase (5-LO) (Figura 3). A 5-LO é uma enzima contendo ferro, consistindo de 673 aminoácidos, com peso molecular de aproximadamente 78 kDa, que por translocação migra do citosol para a membrana nuclear da célula para iniciar a biossíntese de leucotrienos. A 5-LO está limitada às células de linhagem mieloide (neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monócitos, macrófagos e mastócitos). Como resultado da presença ativa da 5-LO, através de sua interação com a proteína ativadora da 5-lipoxigenase (também conhecida com ALOX5-AP ou FLAP), ocorre oxigenação do ácido araquidônico na posição do carbono 5,  formando o ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (HPETE), que é precursor do ácido 5,6-óxido-7,9-trans-11,14-cis-eicosatetraenóico conhecido como  leucotrieno A₄ (LTA₄). O LTA₄ é instável, com meia-vida curta e rapidamente sob ação da enzima LTA₄ hidrolase forma o LTB₄. Por outra via, resultam os leucotrienos sulfidopeptídicos (LTC₄, LTD₄ e LTE₄). O LTA₄ é convertido em LTC₄ sob ação da enzima específica glutationil-S-transferase, que catalisa a conjugação do glutation ao LTA₄ junto ao carbono 6, formando o LTC₄ (ácido5[S]-hidroxi-6[R]-glutationil-7,9-trans-11,14-cis-eicosatetraenoico). O LTC₄, através de um transporte transmembrana específico,^9,10 deixa o microambiente intracelular (mastócitos, eosinófilos ou macrófagos) e no espaço extracelular  serve como substrato para a glutamil transpeptidase, que fragmenta o ácido glutâmico pela metade  por clivagem em sua cadeia peptídica, para formar o LTD₄ (ácido 5[S]-hidroxi-6[R]-cisteinil-glicil-7,9 trans-11,14-cis-eicosatetraenoico). O LTD₄ é processado pela remoção da metade glicina da cadeia peptídica para formar o LTE₄ (ácido 5[S]-hidroxi-6[R]-cisteinil-7,9-trans-11,14-cis-eicosatetraenoico). O LTC₄ e seus derivados LTD₄ e LTE₄  constituem o que antes era conhecido como SRS-A (slow-reacting substance of anaphylaxis)¹¹ e são na atualidade coletivamente conhecidos  por cisteinil-leucotrienos (cys-LTs),  por apresentarem em suas fórmulas o aminoácido cisteína. O LTB₄ e os cys-LTs atuam em receptores diferentes e têm funções biológicas diferentes. O LTB₄ atua especificamente nos receptores LTB  encontrados na superfície de células como os neutrófilos. A ativação do receptor LTB causa uma elevação do Ca²⁺ intracelular e a queda na adenosina 3’5’ monofosfato cíclico (AMPc), conduzindo a uma resposta quimiotáxica. Os cys-LTs atuam nos receptores cys-LT das células alvo como  por exemplo o músculo liso brônquico, determinando contração. No homem, o principal receptor é o tipo cys-LT₁, que é fortemente ativado pelo LTC₄ e LTD₄ e menos intensamente pelo LTE₄. Outros receptores cys-LT₂ podem existir nos pulmões, principalmente em seus vasos. Sua importância na asma ainda não foi determinada.  

Os leucotrienos difundem-se rapidamente pela circulação, e no fígado são beta-oxidados em metabólitos inativos carbono-18-, -16 e -14, sendo excretados pela bile. Uma proporção fixa (cerca de 5%) dos cys-LTs, sintetizados nos pulmões e em outras partes, é encontrada inalterada na urina como LTE₄. O LTE₄ urinário é utilizado, na prática, como marcador da síntese de leucotrienos, servindo também para monitorar a eficácia das drogas inibidoras de síntese.

Os leucotrienos LTC₄ e LTD₄ atuam como potentes broncoconstritores agindo em receptores na musculatura lisa das vias aéreas,  sendo de 1.000 a 10.000 vezes mais potentes que a histamina in vivo e in vitro.¹² O LTE₄ é 10 vezes menos potente que o LTC₄ e LTD_4, porém é 10–100 vezes mais potente que a histamina, sendo a contração muscular intensamente prolongada.

Os leucotrienos são uns dos mais potentes secretagogos de muco nos bronquíolos humanos, sendo 100 vezes mais potentes do que agonistas colinérgicos (metacolina) e outros secretagogos (prostanoides). Em humanos, a lentificação do transporte mucociliar que se segue à inalação de alérgenos é bloqueada por antagonistas de receptores de cys-LTS (cys-LTRA).    

O LTC₄ e LTD₄ atuam no endotélio de vênulas pós-capilares permitindo extravasamento de macromoléculas gerando edema e via receptores cys-LT₂ determinam constrição das veias pulmonares. Os cys-LTs podem upregulate a expressão de adesão de moléculas (p.ex. P-selectinas) no endotélio vascular, favorecendo a marginação dos leucócitos.  Estimulam a PLA₂  com a subsequente ativação de prostaglandinas e tromboxane.

Na inflamação crônica os cys-LTs têm uma potente ação quimiotáxica para atrair eosinófilos para o local da inflamação. Este efeito pode ser mediado: por ação quimiotáxica direta nos eosinófilos via receptores cys-LT; upregulation das moléculas de adesão no endotélio vascular pulmonar; interação com citocinas que interferem na eosinopoiese ou interferindo na apoptose (morte celular programada).

No remodelamento brônquico os cys-LTs participam na estimulação da síntese e degradação de colágeno por fibroblastos, na proliferação de células epiteliais brônquica, e em ação coordenada junto a fatores de crescimento favorecem a proliferação de células musculares lisas.¹³

Alguns estudos sugerem ações anti-inflamatórias para o montelucaste, único modulador de leucotrienos comercializado no Brasil. Acredita-se que o seu mecanismo de ação esteja relacionado à inibição da transcrição de citocinas pró-inflamatórias através do fator nuclear-kB (NF-kB),¹⁴ supressão do receptor solúvel da Interleucina-2 (IL)-2, redução dos níveis do fator de necrose tumoral alfa (TNF-a)¹⁵ e inibição da protease eosinofílica, determinando redução da infiltração eosinofílica das vias aéreas.¹⁶

O LTB₄ é um potente agente quimiotáxico para polimorfonucleares, que estão implicados na asma neutrofílica, asma fatal e quase-fatal, tendo efeito imunomodulador na proliferação de linfócitos, induzindo a transformação em supressores ou citotóxicos. Interferem ainda na síntese de citocinas pelas células T. Em altas doses promovem degranulação e geração de superóxido. LTB₄ promove adesão de polimorfonucleares e eosinófilos ao endotélio vascular e sua migração transendotelial.^17,18 Quando inalado o LTB₄ não causa broncoconstrição ou alteração na responsividade brônquica em pacientes com asma ou normais. 

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