Informações Médicas

Home Versão em PDF
Copyright © 1997 - 2024 Dr. Pierre d'Almeida Telles Filho

Asma

Tratamento da Asma

CROMONAS

Outro grupo de substâncias anti-inflamatórias com participação hoje mais histórica é o das cromonas, reunindo o cromoglicato de sódio e o nedocromil sódico (Figura 1).

Cromoglicato de Sódio Nedocromil Sódico

Em meados da década de 1950, Roger Altounyan começou pesquisas com um composto natural – quelina – o constituinte ativo de uma planta do mediterrâneo oriental, Ammi visnaga (Umbelliferae), cuja ação espasmolítca ou relaxante sobre a musculatura lisa é conhecida desde os tempos bíblicos. No entanto, seus efeitos colaterais superaram quaisquer potenciais efeitos benéficos e o projeto foi abandonado até 1964, quando foi restabelecido sob a gestão do laboratório Fison. Em 1965 Altounyan havia identificado o cromoglicato de sódio como uma substância com potencial ação 'protetora' contra a asma (mas não um broncodilatador) com duração de ação suficientemente longa para ser clinicamente útil.1,2 Em 1965 foi descrita pela primeira vez sua propriedade protetora contra a obstrução brônquica antígeno-induzida. Em 19673 surgiu o relato de sua ação inibidora específica das reações antígeno x anticorpo “reagínicas” do tipo imediato.3 Nesta ocasião foi lançado no mercado com a indicação principal direcionada para o tratamento de jovens com evidências de asma de causa alérgica.

Em 1967, Roger Altounyan,4 um pesquisador que também sofria de asma, testou este e muitos outros compostos possíveis em si mesmo, foi o primeiro a descrever o efeito inibidor do cromoglicato na asma induzida experimentalmente no homem. O cromoglicato de sódio foi a primeira medicação a ser introduzida, exclusivamente para prevenção dos sintomas da asma, por inalação, utilizando na época dispositivo revolucionário – spinhaler – (Figura 2) tendo ocorrido a extensão para o tratamento da rinite em 1971. Em 1986 ocorreu o lançamento de outra droga do grupo das cromonas, o nedocromil sódico, com maior potência que o cromoglicato.

A ação das cromonas pode ser descrita como anti-inflamatória e antialérgica, ocorrendo por  intervenção seletiva, inibindo a degranulação do mastócito em resposta a vários estímulos. Atuam principalmente nas superfícies onde são aplicadas, quase não são absorvidas e o pouco que é absorvido não é metabolizado, sendo rapidamente eliminado pelos rins e fígado.

Como consequência da não degranulação dos mastócitos ocorre inibição da liberação dos mediadores inflamatórios e citocinas, bem como inibição da produção de leucotrienos, reduzindo também a ativação e a migração de eosinófilos através da inibição do PAF e LTB4 .5,6 As cromonas apresentam, ainda, ações sobre outras células como monócitos, plaquetas, macrófagos, células epiteliais e linfócitos T e B7-10 e inibem a ativação nervosa sensorial.

Os mecanismos moleculares de ação não foram totalmente elucidados. Acredita-se que as cromonas reduzam o influxo e acúmulo intracelular de cálcio, necessário para a contração dos microfilamentos e extrusão dos grânulos dos mastócitos.11 Existem evidências de que as cromonas atuem em certos tipos de canais de cloro que são expressos nos mastócitos e nervos sensoriais. Ambas as drogas inibem a atividade dos canais de cloro, que podem desempenhar papel funcional na liberação de mediadores pelos mastócitos, já que se sabe que o influxo de íons cloro pode proporcionar hiperpolarização da membrana necessária para apoiar o influxo de cálcio nas células.

As doses preconizadas para o cromoglicato são de duas a quatro inalações de 5 mg quatro vezes ao dia e para o nedocromil duas inalações de 2 mg quatro vezes ao dia, sempre em uso regular. Quando comparados ao corticoide, as cromonas são menos potentes no controle da asma. O cromoglicato sódico é efetivo na asma, principalmente na criança atópica. Ambos estão indicados na asma considerada leve e podem ser utilizados como primeira opção anti-inflamatória, sendo o nedocromil adequado na asma com variante de tosse, induzida pela estimulação sensorial aferente de fibras C, implicadas no reflexo da tosse.12 O nedocromil, na dose de 4 mg quatro vezes ao dia, tem aproximadamente a mesma eficácia que 100 mcg de beclometasona na mesma frequência de quatro tomadas.13 Vários estudos têm demonstrado que tanto o nedocromil sódico como o cromoglicato apresentam igual proteção contra a asma induzida pelo exercício.14,15 Por outro lado, a proteção conferida pelo nedocromil contra a broncoconstrição induzida pelo metabisulfito sódico,16 ar frio17 e AMP18,19 foi mais pronunciada do que a do cromoglicato. Schwarts et al.20 demonstraram que a eficácia clínica do nedocromil e do cromoglicato sódico era comparável e que ambas as drogas eram significativamente mais efetivas do que o placebo para o tratamento da asma leve a moderada. Não existe indicação para o uso das cromonas em pacientes com asma crônica severa.

Ainda sobre o modo de ação in vitro, ambas as drogas inibem o TNF-a em mastócitos peritoneais de ratos.21 O nedocromil inibe a liberação de mediadores eicosanoides22 e de ECP23 de eosinófilos ativados, diminui a resposta celular quimiotática ao PAF e ao leucotrieno B424 e inibem a expressão da ICAM-1 induzida pela histamina.25 O nedocromil sódico inibe a produção de IL-6 a partir de macrófagos humanos após provocação com antígeno específico ou com anti-IgE.26 Estudos in vivo de Hoshino e Nakamura27 através de biópsia brônquica demonstraram redução na mucosa do número de eosinófilos EG2+, mastócitos AA1+, CD4+, CD8+, CD3+ CD68+, linfócitos T e da expressão de ICAM-1, VCAM-1 e ELAM-1 após 12 semanas de tratamento com cromoglicato de sódio. O nedocromil pode prevenir a broncoconstrição neuronal mediada pela inibição dos impulsos nervosos aferentes sensoriais.28 É capaz de inibir citocinas que determinam um aumento da síntese de neuropeptídeos, como a substância P ou outras taquicininas.

As cromonas apresentam um excelente perfil de tolerabilidade. Os efeitos colaterais são pouco frequentes com o cromoglicato. O edema angioneurótico é uma complicação muito rara, sendo que a tosse que ocorre imediatamente após a inalação pode ser  prevenida pelo uso de beta-agonistas. O gosto amargo (somente com o nedocromil) é menos percebido com os novos aerossóis veiculados em mentol. Outro efeito somente do nedocromil é a sensação de queimação, decorrente da ativação de termorreceptores. 

Referências

01.Peumery, JJ. – Histoire Illustrée de L'Asthme: De l'antiquité à nos jours. 1ère ed; Paris: Les Editions Roger Dacosta; 1984. .

02.Spiro SG. Clinical trials in lung cancer: nihilism versus enthusiasm. Thorax 1997; 52: 598-604.

03.Cox JSG. Disodium cromoglycate (FPL 670): a specific inhibitor of reaginic antibody-antigen mechanisms. Nature 1967; 216:1328-9.

04.Altounyan REC. Inhibition of experimental asthma by a new compound disodium cromoglycate "Intal" (abstract). Acta Allerg 1967; 22:487.

05.Bruijnzeel PLB, Warringa RAJ, Kok PTM, Hamelink ML, Kreukniet H, Koenderman L. Effects of nedocromil sodium on in vitro induced migration, activation, and mediator release from human granulocytes. J Allergy Immunol 1993; 92:159-64.

06.Bruijnzeel PLB, Warringa RA, Kok PTM et al. Inhibitory effects of nedocromil sodium on in vitro -induced leukotriene formation of human granulocytes. Drugs 1989; 37:9-18.

07.Borish L, Williams J, Johnson S, Mascali JJ, Miller R, Rosenwasswer LJ. Anti-inflammatory effects of nedocromil sodium: inhibition of alveolar function. Clin Exp Allergy 1992; 22:984-90.

08.Joseph M, Tsicopoulos A, Tonnel A-B, Capron A. Modulation by nedocromil sodium of immunologic and nonimmunologic activation of monocytes, macrophages and platelets. J Allergy Clin Immunol 1993; 92 : 165-70.

09.Kimata H, Fujimoto M, Mikawa H. Nedocromil sodium acts directly on human B cells to inhibit immunoglobulin production without affecting cell growth. Immunology 1994; 81:47-52.

10.Mekori YA, Baram D, Goldeberg A, Hershkovitz R, Reshef T, Sredni D. Nedocromil sodium inhibits T-cell function in vitro and in vivo . J Allergy Clin Immunol 1993; 91:817-24.

11.White JR, Ishizaka T, Ishizaka K, Sha'afi R. Direct demonstration of increased intracellular concentration of free calcium as measured by quin-2 stimulated rat peritoneal mast cell. Proc Natl Acad Sci USA 1984; 1:3978-82.

12.Barnes PJ. Effect of nedocromil sodium on airway sensory nerves. J Allergy Clin Immunol 1993; 92:182-6.

13.Bergmann KCh, et al. A placebo-controlled, blind comparison of nedocromil sodium and beclomethasone dipropionate in bronchial asthma. Curr Med Res Opin 1989;11:533-6.

14.Comis A, Valletta EA, Sette L et al. Comparison of nedocromil sodium and sodium cromoglycate administred  by pressurized aerosol, with and without a spacer device in exercise-induced asthma in children. Eur Respir J 1993; 6:523. 

15.De Benedictis FM, Tuteri G, Pazzelli P et al. Cromolyn versus nedocromil: duration of action in exercise-induced asthma in children. J Allergy Clin Immunol 1995; 96:510-4.

16.Dixon CMS, Ind PW. Inhaled sodium metabisulphite induced broncoconstriction: inhibition by nedocromil sodium and sodium cromoglycate. Br J Clin Pharmacol 1990; 30:371-6.

17.Del Bono L, Dente FL, Patalano F et al. Protective effect of nedocromil sodium and sodium cromoglycate on bronchospasm induced by cold air. Eur J Respir Dis 1986;69 Suppl. 147:269.

18.Phillips GD, Scott VL, Richards R et al. Effect of nedocromil sodium and sodium cromoglycate againist bronchoconstriction  induced by inhaled adenosine 5'-monophosphate. Eur Respir J 1986; 2:210-7.

19.Crimi N, Palermo F, Olivieri R et al. Comparative study of the effects of nedocromil sodium (4 mg) and sodium cromoglycate (10 mg) on adenosine-induced bronchoconstrictium in asthmatic subjects. Clin Allergy 1988; 18:367-74.

20.Schwartz HJ, Blumenthal M, Brady R. A comparative study of the clinical efficacy of nedocromil sodium and placebo. How does cromolyn sodium compare as an active control treatment? Chest 1996;109:945-52.

21.Bissonnette EY, Enisco JÁ, Befus AD. Inhibition of tumour necrosis factor (TNF- a ) release from mast cells by the antiinflammatory drugs, sodium cromoglycate and nedocromil sodium. Clin Exp Immunol 1995; 102:78-84.

22.Sedgwick JB, Bjornsdottir U, Geiger KM, Busse WW. Inhibition of eosinophil density change and leukotriene C 4 generation by nedocromil sodium. J Allergy Clin Immunol 1992; 90:202-9.

23.Devalia JL, Sapsford RI, Rusznak C, Davies RJ. The effect of human eosinophils on cultured human nasal epithelial cell activity and the influence of nedocromil sodium. Am J Respir Cell Mol Biol 1992; 7:270-07.

24.Bruijnzeel PLB, Warringa RAJ, Kok PTM, Kreukniet J. Inhibition of neutrophil and eosinophil induced chemotaxis by nedocromil sodium and sodium cromoglycate. Br J Pharmacol 1990; 99:798-802.

25.Vignola AM, Chanez P, Lacoste P et al. Nedocromil modulates the histamine induced expression of ICAM-1 and HLA DR molecules on bronchial epithelial cells. Am Rev Respir Dis 1993; 147:A45.

26.Borish L, Williams J, Johnson S et al . Antiinflammatory effects of nedocromil sodium: inhibition of alveolar macrophage function. Clin Exp Allergy 1992; 22:984-90.

27.Hoshino M, Nakamura Y. The effect of inhaled sodium cromoglycate on cellular infiltration into the bronchial mucosa and the expression of adhesion molecules in asthmatics. Eur Respir J 1997; 10:858-65.

28.Holgate ST. A rationale for the use of nedocromil sodium in the treatment of asthma. J Allergy Clin Immunol 1996; 98:S157-60.


Home

Design by Walter Serralheiro