A compreensão do papel do tônus parassimpático colinérgico na contração do músculo liso brônquico e no estreitamento das vias aéreas na asma começou a se desenvolver significativamente durante a primeira metade do século XX. O tônus da musculatura lisa das vias aéreas é amplamente determinado pelo controle colinérgico parassimpático, que é exercido pelo vago que inerva as grandes vias aéreas.¹ O nervo vago fornece grande parte da inervação sensorial das vias aéreas mediando a respiração, a broncoconstrição e os reflexos protetores, como tosse.

São cinco subtipos de receptores muscarínicos que estão identificados – um tipo de receptor acoplado à proteína G que responde à estimulação pela acetilcolina (ACh), três dos quais presentes em humanos (M₁, M₂ e M₃), apresentando diferentes efeitos fisiológicos.^2,3

A classe de drogas referidas como antagonistas de receptores muscarínicos inclui os alcaloides de ocorrência natural – atropina e escopolamina, os derivados semissintéticos e os congêneres sintéticos como ipratrópio e tiotrópio que não atravessam a barreira hematoencefálica.⁴

Historicamente, a atropina (protótipo do grupo) é um alcaloide obtido da planta Atropa belladonna (Figura 1), conhecida como beladona. O extrato da planta contém dois alcaloides principais, a atropina e a escopolamina. Na Índia, a raiz e as folhas de plantas da família das solenáceas (Datura stramonium) eram queimadas e a fumaça inalada utilizada para tratar a asma. Os britânicos observaram esse ritual e introduziram os alcaloides da beladona na medicina ocidental no início de 1800.^4,5

Henry Salter (1823–71) descreveu em detalhes os chamados sedativos mais eficazes, tanto para aliviar quanto para prevenir as crises de asma, citando notadamente o tabaco, o clorofórmio, o estramônio e a beladona.^6,7 A atropina pura foi isolada pela primeira vez em 1831 pelo farmacêutico alemão Heinrich Mein (1799–1864) a partir de raízes secas da beladona⁸ e sua capacidade de bloquear a estimulação vagal do coração foi demonstrada em 1867 por Bezold e Bloebaum.⁴  A atropina foi sintetizada pela primeira vez em 1901 pelo químico alemão Richard Martin Willstatter (1872–1942).

Nos primeiros anos do século XX, as propriedades anticolinérgicas da atropina tornaram-na popular no tratamento da asma. Nesta ocasião, respaldado por médicos e publicações científicas idôneas,⁹ os cigarros de estramônio contendo atropina ou anticolinérgicos por injeção tornaram-se populares (Figura 2) no tratamento da asma¹⁰ até o surgimento de drogas mais efetivas e com menos efeitos colaterais (broncodilatadores simpaticomiméticos).

A inervação parassimpática, via vago, é autonômica dominante, regulando o tônus muscular brônquico, as secreções das vias aéreas, a circulação brônquica, a permeabilidade das vias aéreas e o recrutamento e ativação de células inflamatórias.^2,11,12 A inervação está presente ao longo das vias aéreas, porém está concentrada principalmente nas grandes e médias vias.¹³ Os nervos pós-ganglionares inervam os órgãos alvos, que incluem músculos lisos, glândulas submucosas e vasos sanguíneos. O maior neurotransmissor dos nervos colinérgicos é a acetilcolina (ACh), que atua ligando-se a receptores nicotínicos e muscarínicos localizados nestes órgãos alvos, causando contração muscular e secreção mucosa.

Pelo menos três dos muitos genes de receptores muscarínicos intimamente relacionados (M₁, M₂ e M₃) são expressos no pulmão humano e desempenham funções distintas. Dentre estes, acredita-se que os receptores M₁ facilitem a amplificação e a transmissão do tráfego colinérgico para os nervos pós-ganglionares. Os receptores M₂ estão presentes nas membranas pré-juncionais das junções neuromusculares do músculo liso das vias aéreas e regulam o feedback negativo, diminuindo a transmissão da acetilcolina. Já os receptores M₃, localizados nas células musculares lisas e nas células da submucosa brônquica regulam a secreção de muco e medeiam a contração do músculo liso.^14-17 Os broncodilatadores anticolinérgicos são inibidores competitivos reversíveis dos receptores M₁, M₂ e M₃.¹⁸

A inflamação das vias aéreas também tem um papel fisiopatológico importante na asma, e a ACh induz à liberação de mediadores pró-inflamatórios pelas células epiteliais brônquicas e células do sistema imune, incluindo macrófagos, mastócitos, monócitos, neutrófilos e eosinófilos.^6,19-21 A atividade colinérgica pode desempenhar um papel significativo na remodelação do músculo liso das vias aéreas.^22,23

O sistema nervoso parassimpático contribui para a fisiopatologia da asma. O aumento do tônus do músculo liso das vias aéreas na asma decorre possivelmente como consequência de um aumento do tônus colinérgico.^24-26 Este fato talvez ocorra devido ao aumento da estimulação aferente por mediadores inflamatórios locais, ao aumento da liberação de ACh pelas terminações nervosas colinérgicas, à expressão alterada dos receptores muscarínicos (ou receptores M₃ aumentados ou M₂ reduzidos) e/ou à redução nos neurotransmissores inibitórios.²⁷

Os anticolinérgicos são menos utilizados na asma do que na doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), sendo considerados medicamentos de segunda linha, pois os β₂-agonistas são mais efetivos.

Os anticolinérgicos são antagonistas de receptores muscarínicos que, além de apresentarem ação de redução do tônus vagal, apresentam ações anti-inflamatórias. O linfócito, célula importante partícipe do processo inflamatório da asma, expressa variada quantidade de receptores colinérgicos²⁸ sendo que na asma também as células epiteliais o fazem. Em porquinhos-da-índia, o brometo de tiotrópio inibe o remodelamento das vias aéreas induzido por alérgenos,²⁹ enquanto receptores muscarínicos medeiam a proliferação de fibroblastos nos pulmões.³⁰ O brometo de tiotrópio tem demonstrado suprimir a liberação de mediadores quimiotáticos, in vitro, em especial, o LTB₄ pela ACh.³¹

Os antagonistas muscarínicos podem ser úteis no tratamento da asma atópica porque altas concentrações de IgE podem ser um dos fatores que determinam o tônus das vias aéreas face ao aumento da produção de ACh não neuronal, que ativa os receptores muscarínicos M₃ encontrados em todas as vias aéreas, incluindo pequenos brônquios.^32,33

O brometo de tiotrópio previne a broncoconstrição induzida pela metacolina na asma.^34,35 Este efeito já é visto em trinta minutos e persiste ao menos por 48 horas. A resposta clínica aos anticolinérgicos varia entre os pacientes com asma, sendo muito individualizada devido presumivelmente à variação interindividual do controle do tônus broncomotor. O brometo de tiotrópio apresenta afinidade pelos receptores muscarínicos de 6 a 20 vezes maior do que o brometo de ipratrópio.³ O brometo de tiotrópio se liga aos três subtipos de receptores muscarínicos presentes nas vias aéreas, sendo que ao M₃ com taxa de dissociação muito lenta, e taxa rápida de dissociação ao subtipo M₂. Presume-se que a associação mais rápida de LAMA com o receptor M₃ seja a base de seu início de ação mais rápido.³⁶ Ressalte-se que o subtipo M₃ é o receptor considerado dominante tanto na contração do músculo liso brônquico como na regulação da secreção de muco pelas glândulas submucosas.³⁷

Deve ser considerada ainda uma parcela de indivíduos intolerantes aos broncodilatadores ß₂-adrenérgicos para tratar o broncospasmo causado por β-bloqueadores, e/ou aqueles homozigóticos para arginina (Arg/Arg) ao invés de glicina (Gli/Gli) no resíduo 16 do aminoácido do ß₂-receptor.^50-53

Na revisão da Global Initiative for Asthma (GINA), análise de 2022, é recomendada a utilização dos antagonistas muscarínicos de longa ação (LAMA) como terapia adicional ao tratamento para as Etapas 4 e 5 da doença.⁵⁴ Torna-se uma alternativa ao aumento dos corticoides por inalação (CI) na Etapa 4, ou antecedendo a introdução de drogas imunobiológicas mais caras e complexas na Etapa 5, como a anti-IgE Omalizumabe, os anti-IL5, anti-IL4Rα, TSLP ou mesmo a termoplastia brônquica. Um outro viés para o uso do brometo de tiotrópio seria considerá-lo no lugar de um LABA como adição ao CI em pacientes na Etapa 4 que são suscetíveis aos efeitos adversos dos LABAS (p. ex. palpitações, tremores).⁵⁵

Os anticolinérgicos na asma funcionam como medicação adicional em pacientes mal controlados, geralmente com asma severa e têm proporcionado significante redução na obstrução do fluxo aéreo, com melhora na função respiratória, diminuindo o risco de exacerbações com alívio nos sintomas. São drogas seguras, com longa história no tratamento da DPOC, há mais de 30 anos, sendo a associação uma contingência natural.

Foram introduzidas mais três drogas anticolinérgicas de longa ação (LAMA) além do brometo de tiotrópio – o brometo de glicopirrônio, o brometo de umeclidínio e o brometo de aclidínio, já aprovadas para tratamento de manutenção broncodilatadora na DPOC, que apresentam boa seletividade e lenta dissociação do receptor muscarínico M₃. As duas primeiras estão em fase de avaliação mas, parecem apresentar resultados semelhantes ao brometo de tiotrópio na asma, constituindo-se em opções adicionais ao tratamento. Um novo broncodilatador encontra-se em fase de investigação, o revefenacin (TD4208). Os tratamentos com o brometo de glicopirrônio e o brometo de umeclidínio têm efeitos benéficos na função pulmonar e no controle dos sintomas em indivíduos com asma leve a moderada,^56-58 mas não foram avaliados como terapia adjuvante para asma grave.

Posologia

Para o brometo de tiotrópio a dose liberada é de 2,5 mcg por puff (2 puffs por posologia diária) correspondendo a 3,124 mcg de brometo de tiotrópio monoidratado, pelo inalador Respimat, devendo ser aplicada sempre no mesmo horário do dia, de preferência pela manhã. O uso do brometo de tiotrópio na asma está liberado para crianças a partir de 6 anos de idade, com asma, que permaneçam sintomáticas e mal controladas.

Vários ensaios clínicos avaliaram o uso do brometo de tiotrópio em adultos, adolescentes e crianças com asma. O brometo de tiotrópio 5 mcg foi adicionado ao tratamento com CI-LABA em pacientes adultos com asma sintomática mal controlada o que resultou em uma melhora de até 154 mL no VEF₁ (p < 0,001), com redução de 21% no risco de exacerbação da asma grave (p = 0,03).⁵⁹

Uma análise de subgrupo também evidenciou risco reduzido de exacerbações graves da asma, com melhora da doença ao controlar a taxa de resposta independente das características clínicas de base (sexo, idade, índice de massa corporal, duração da doença, idade de início e tabagismo).^60,61 Uma análise de segurança agrupada de sete estudos randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo (fases II e III) constatou que ambas as doses de 2,5 e 5 mcg de brometo de tiotrópio apresentavam segurança e tolerabilidade comparáveis com placebo – 57,1% v. 55,1% e 60,8% v. 62,5%, respectivamente.⁵⁷ Vários estudos em adolescentes e em crianças também mostraram significativa melhora na função pulmonar, com um perfil de segurança comparável ao placebo.^61-66

O brometo de tiotrópio na dose de 5 mcg/dia está indicado como tratamento auxiliar para pacientes com asma com idade ≥ 6 anos com asma mal controlada nas Etapas 4 e 5 da GINA.

A dose para o brometo de glicopirrônio é de uma inalação do conteúdo de uma cápsula de 50 mcg por dia. Para o brometo de umeclidínio a dose preconizada é de 62,5 mcg por inalação em uma única aplicação diária, através do dispositivo Ellipta.

O brometo de aclidínio ainda em fase experimental na asma, tem dose sugerida de 400 mcg a cada 12 h.

Os efeitos colaterais descritos estão relacionados às ações colinégicas da classe terapêutica. Dentre elas a de maior incidência, a xerostomia (16%), além de alterações na motilidade digestiva retardando o esvaziamento gástrico e ainda diminuição na secreção ácida gástrica.⁶⁷ Outros efeitos adversos da classe são faringites, tosse, glaucoma de ângulo fechado, distúrbios do paladar, reações de hipersensibilidade, retenção urinária em homens, arritmias, palpitações.⁶⁸

Os LAMA não são preconizados para crianças menores de 12 anos de idade, segundo a Global Strategy for Asthma Management and Prevention (GINA). Entretanto, em fevereiro de 2017, o FDA (Food and Drug Administration) aprovou somente o brometo de tiotrópio Respimat para uso em crianças com idade ≥ 6 anos.⁶⁹

Da mesma forma como a monoterapia com LABA não é segura na asma, existe um risco aumentado de graves exacerbações em pacientes que recebem LAMA sem uso concomitante de corticoide inalatório.⁷⁰

A GINA também inclui antagonistas muscarínicos de curta ação para serem utilizados apenas em combinação com ß₂-agonistas de curta ação (SABAs) na abordagem das exacerbações agudas.⁷¹ O brometo de ipratrópio em altas doses, 0,5 mg para adultos e 0,25 mg para crianças, pode ser adicionado às soluções de nebulização de ß₂-agonistas visando à potencialização da broncodilatação, particularmente nos pacientes com obstrução muito severa (PFE < 40% do previsto).⁷² Esta dose pode ser repetida após 60 minutos. Outra opção, para uso em adultos, é a utilização do brometo de ipratrópio através do spray acoplado ao espaçador, na dose de 4 puffs (80 mcg) a cada hora. Não existe no tratamento agudo da asma indicação para o uso de anticolinérgico de forma isolada, isto é, sem o uso concomitante de ß₂-agonista por inalação. Os anticolinérgicos podem ser especialmente úteis no broncospasmo induzido por ß-bloqueadores.

O sítio de ação dos anticolinérgicos ocorre principalmente nas grandes vias aéreas proximais, sendo que as vias aéreas distais à nona geração não são inervadas pelo parassimpático.⁷³ A ação dos anticolinérgicos dilatando as grandes vias aéreas facilita a propagação dos ß₂-agonistas até a periferia da árvore brônquica. O mecanismo de ação ocorre provavelmente por inibição competitiva com a ACh, isto é, compete a nível de receptores colinérgicos do músculo brônquico, bloqueando impulsos vagais eferentes derivados das fibras pós-ganglionares, que atuam na broncoconstrição. O início de ação do brometo de ipratrópio é ligeiramente mais lento do que as drogas ß-agonistas. Mesmo assim alguma resposta broncodilatadora ocorre rapidamente, cerca de trinta segundos após a inalação. Cinquenta por cento da resposta eventual máxima ocorrem três a cinco minutos pós-administração. Oitenta por cento do efeito máximo ocorrem aos trinta minutos, sendo o pico máximo da ação em torno dos noventa a cento e vinte minutos.  A duração de seu efeito é de 6 horas, com a vantagem de ser pouco absorvido nas vias aéreas e pelo trato digestivo,⁷⁴ determinando, portanto, mínimos efeitos colaterais. Os anticolinérgicos modernos empregados  por inalação são agentes que não afetam o clearance das secreções respiratórias, nem o volume ou a viscosidade da saliva.⁷⁵

Várias publicações demonstraram que, em adultos e crianças com exacerbações de moderada a grave, o uso de SABA associado ao brometo de ipratrópio no tratamento emergencial da asma, houve melhora na função pulmonar com elevações do PFE e VEF₁, determinando redução das hospitalizações quando comparado ao uso isolado do SABA, superior a 30%.^76-78 Em pacientes com asma leve a moderada parece não haver benefício aparente na adição de anticolinérgico em dose única. Por outro lado, nos casos mais severos, deve-se adotar o esquema de doses múltiplas, a cada hora, sempre em associação aos ß₂-agonistas.

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