O músculo liso das vias aéreas não apresenta inervação adrenérgica direta. A broncodilatação adrenérgica e outros efeitos ß-adrenérgicos na asma são mediados via estimulação de ß-receptores pelas catecolaminas circulantes.

A maioria dos receptores proteicos de superfície celular pertence a uma das três grandes famílias:

Os receptores adrenérgicos são membros da superfamília de receptores cujo sinal para o interior da célula ocorre via proteínas G. Os receptores de proteínas G são a maior família de receptores de superfície celular envolvidos em uma ampla gama de processos fisiológicos e compõem uma família de proteínas farmacologicamente importante, com aproximadamente 450 genes identificados até o momento.

Em 1948 Ahlquist¹ propôs as designações a e ß para receptores no músculo liso onde as catecolaminas (adrenalina e noradrenalina) produziam respostas excitatórias e inibitórias, respectivamente. Uma análise mais detalhada levou Lands² em 1967 a diferenciar farmacologicamente os subtipos a₁ e a₂ e ß₁ e ß₂.

Atualmente são descritos no genoma humano nove genes que codificam para receptores adrenérgicos, divididos em três subtipos segundo suas propriedades farmacológicas e vias de sinalização:^3-5

∎	Receptores a1-adrenérgicos (codificados pelos genes ADRA1A, ADRA1B e ADRA1D)
∎	Receptores a2-adrenérgicos (codificados pelos genes ADRA2A, ADRA2B e ADRA2C)
∎	ß-receptores não adrenérgicos (codificados pelos genes ADRB1, ADRB2 e ADRB3)
➧	Cada subtipo de receptor adrenérgico tem padrões de expressão específicos do tecido e funções fisiológicas distintas.

Os receptores a-adrenérgicos se apresentam na forma de dois subtipos a₁ e a₂, estando distribuídos de forma diferente no corpo humano e apresentam funções distintas. São em sua grande maioria pós-juncionais, quando presentes na parede dos vasos sanguíneos promovem a vasoconstrição e quando no coração aumentam o inotropismo. Apesar de existirem outros receptores adrenérgicos nos vasos (ß₂, e em menor número a₂) a resposta predominante do estímulo simpático vascular é decorrente do efeito da estimulação do receptor a₁.⁶

Basicamente todas as células humanas nucleadas expressam receptores ß-adrenérgicos. Os ß-receptores encontrados nos pulmões de humanos são predominantemente do tipo ß₂ (70%), incluindo brônquios, bronquíolos – na superfície muscular, epitélio, glândulas serosas e mucosas, fibroblastos e músculo liso vascular – e nos alvéolos, enquanto que os ß₁ (30%) encontram-se nas células epiteliais das vias aéreas.^7,8 Nos brônquios de pacientes asmáticos os ß-receptores são também encontrados nos macrófagos, e em uma variedade de células recrutadas durante o processo inflamatório abrangendo linfócitos T, neutrófilos, monócitos, eosinófilos e mastócitos. Não há redução na densidade dos receptores ß₁ ou ß₂ nos pulmões de pacientes com asma, seja no nível do receptor ou do mRNA quando comparado aos não asmáticos.⁹

Os receptores ß-adrenérgicos, ß₁ (ß₁AR), ß₂ (ß₂AR) e ß₃ (ß₃AR), são codificados por genes localizados respectivamente nos cromossomos 10, 5 e 8. O gene do receptor ß₁AR está localizado no cromossomo 10 (10q 24-26). O receptor B₂AR humano é codificado por um gene sem íntrons e está situado no braço longo do cromossomo 5 (5q31-q32). O gene do receptor B₂ AR está situado no cromossomo 8 ((8p11.1-8p12).¹⁰

Os três receptores ß-adrenérgicos apresentam semelhanças nas respectivas estruturas, com uma única cadeia polipeptídica que ziguezagueia atravessando sete vezes a bicamada lipídica da membrana celular, apresentando três alças intracelulares, três alças extracelulares com extremidades amino (NH2) extracelular e carboxi (COOH) dentro da célula. Os receptores ß-adrenérgicos expressam sequências idênticas de aminoácidos em cerca de 65–70%. São compostos por 413 aminoácidos com peso molecular de 46.500 Da.⁸ Os receptores ß₂-agonistas foram clonados por Dixon et al. em 1966.¹¹ O ß₂-receptor é um receptor clássico acoplado à proteína G (GPCR) para sinalização intracelular de sete domínios transmembrana com trechos hidrofóbicos de 20–25 aminoácidos que assumem a forma de uma α-hélice que atravessa a membrana celular.

Os ß₂-agonistas são substâncias broncodilatadoras que ativam diretamente os ß₂-receptores que são expressos abundantemente nas células do músculo liso das vias aéreas, sendo os seus mecanismos intracelulares razoavelmente bem conhecidos. Ao se ligar no receptor o agonista formará pontes de hidrogênio com aminoácidos específicos dentro da proteína receptora, determinando alteração conformacional que leva à ativação da proteína estimuladora G, designada de G_s (proteínas reguladoras de nucleotídeos G_s – guanina). A proteína G faz parte de uma família de proteínas homólogas e triméricas consistindo em três subunidades — a, ß e g que parecem ancorar ou estabilizar a subunidade na membrana, mas também podem participar em mais eventos de sinalização de longo prazo (Figura 1).^12,13 Dentre as diversas formas, a proteína G_s atua como proteína estimuladora da adenilciclase (AC).

No estado de repouso, a proteína G_s está 'conectada' com GDP (5' difosfato guanosina). A ativação desses receptores ß₂-agonistas promove a dissociação da GDP da subunidade α da proteína associada. Isto permite que o GTP (5' trifosfato guanosina) se ligue a essa proteína G e a subunidade a se dissocie da unidade ß. A subunidade a então se dissocia do ß₂-receptor e ativa a adenilciclase (AC), que catalisa a conversão de ATP em segundo mensageiro adenosina 3' 5' monofosfato cíclico (3'5'AMPc). O AMPc atua como o principal mensageiro intracelular dos ß₂-receptores e ativa a proteína quinase A (PKA), fosfolipase C e canais iônicos.

A PKA, capaz de fosforilar inúmeros substratos, fosforila certas proteínas-chave na célula levando à queda na concentração intracelular do cálcio e ao consequente relaxamento do músculo. A AMPc é continuamente destruída por uma ou mais fosfodiesterases de AMPc, as quais hidrolizam a AMPc transformando-a em adenosina 5' monofosfato (5'-AMP). A ação dos ß₂-agonistas resulta em curto espaço de tempo na elevação intracelular > 400 vezes no valor basal da concentração de AMPc.^14,15 A elevação da AMPc também determina redução do cálcio intracelular.

Após o broncodilatador ß₂-agonista se ligar ao ß₂-receptor no músculo liso das vias aéreas uma cascata de sinalização é ativada, resultando em mecanismos que participam do processo de relaxamento do músculo liso brônquico.^16-20 (Tabela 1)

Tabela 1 – Mecanismos que Participam do Processo de Relaxamento do Músculo Liso Brônquico

❒	Inibição da produção de inositol 1,4,5 trifosfato induzida por espasmógeno
❒	Inibição de cálcio livre intracelular por espasmógeno
❒	Sensibilidade alterada do aparelho contrátil ao cálcio
❒	Ativação de canais de K+ controlados por cálcio
❒	Aumento da extrusão/recaptação de cálcio do citoplasma
❒	Hiperpolarização da membrana celular

Elevações nos níveis de AMPc intracelular levam ao relaxamento do músculo liso por vários mecanismos incluindo: a) ativação da proteína quinase A (PKA); b) proteína de troca ativada por AMPc – (EPAC) independente da PKA; c) proteínas de troca e diminuição de concentrações intracelulares de cálcio e sinalização associada.^21-27

A PKA é a via de sinalização a jusante tradicional do AMPc e a sua ativação resulta na fosforilação de várias proteínas alvo selecionadas no interior da célula,²⁵ trazendo a maioria dos efeitos fisiológicos da estimulção do β₂-receptor (Figura 2). O PKA promove a ativação da MLCP, reduzindo a fosforilação do MLC20. A via do Gs, tanto diretamente quanto através do aumento do AMPc e subsequente ativação do PKA, leva à abertura de grandes canais de K+ ativados por Ca²⁺ (BK_Ca) de alta condutância. Esses processos culminam no relaxamento muscular, com a abertura dos BK_Ca induzindo a hiperpolarização celular e, consequentemente, o relaxamento do músculo (Figura 2). Epac é um fator de troca de nucleotídeos de guanina Rap1 ativado diretamente pelo AMP cíclico, ocorrendo independentemente da proteína quinase A.²² Os canais iônicos dependentes de nucleotídeos (CNGs) estão envolvidos na regulação do tônus e da contração da musculatura brônquica, afetando diretamente o diâmetro das vias respiratórias. Os íons de cálcio desempenham um papel central no acoplamento excitação/contração permitindo a interação entre a actina e a miosina e é da mesma forma essencial, permitindo que o músculo liso relaxe.

 

Os receptores ß-adrenérgicos regulam muitos aspectos da função das vias aéreas, incluindo o tônus do músculo liso, a liberação de mediadores de mastócitos e a exsudação plasmática.²⁹ A proposição de que os receptores ß sejam anormais na asma tem sido investigada, possivelmente como resultado da inflamação. Se isso ocorre por um defeito do receptor, tal fato poderia estar relacionado a diversas causas: anormalidade de sua função no músculo liso brônquico,³⁰ com diminuição no número de receptores ß; falha no acoplamento do receptor; falha nas vias bioquímicas que conduzem ao relaxamento. Contudo ainda não se tem uma resposta precisa, embora a densidade dos receptores ß no músculo liso das vias aéreas pareça ser normal³¹ e não se detecte redução na densidade de receptores ß₁ ou ß₂ no pulmão asmático, no receptor ou no nível do mRNA.⁹

Os broncodilatadores são substâncias importantes em todas as etapas do tratamento da asma e na profilaxia da asma induzida por esforço. Embora a broncodilatação seja sua principal ação, há evidências de que a ativação dos receptores ß₂-adrenérgicos nas células imunes pode levar à redução da produção de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias, que contribuem para a resposta inflamatória na asma,³² assim como ação anti-inflamatória decorrente da supressão da ativação dos leucotrienos e histamina pelos mastócitos.³³

Os receptores ß₂-adrenérgicos estimulam a atividade ciliar, estimulam a secreção de surfactante pelas células alveolares tipo II, diminuem a permeabilidade capilar e podem inibir a fosfolipase A₂.^34,35 Inibem no músculo liso das vias aéreas a liberação de acetilcolina pré-juncional de neurônios parassimpáticos. Promovem também a estimulação da secreção de íons cloro através da membrana apical das células epiteliais das vias aéreas e a secreção de células serosas e de células mucosas nas glândulas mucosas. A estimulação das células serosas produz proteínas com propriedades antibacterianas, como lisossomas e lactoferrina. Inibem a liberação de peptídeos inflamatórios e broncoconstritores como a substância P dos nervos sensoriais. Reduzem o reflexo colinérgico de broncoconstrição.

Simpaticomiméticos –

A adrenalina purificada (epinefrina) foi a primeira substância a ser utilizada, sob a forma injetável, em 1903, por Bullowa e Kaplan³⁶ do Montefiore Home for Chronic Invalids. A adrenalina apresenta curto tempo de ação e, além de atuar sobre os receptores ß, estimula os receptores α-adrenérgicos, resultando em vasoconstrição. Em 1910, Melland descreveu excepcional resultado após utilização da adrenalina injetável em três casos críticos de asma que não responderam ao tratamento habitual para a asma.³⁷ Em 1924, Chen e Schmidt³⁸ demonstraram que a efedrina (amina não catecólica), princípio ativo da planta medicinal chinesa Ma Hung, também conhecida como Ephedra sinica, apresentava propriedades semelhantes às da adrenalina (agonista α e ß-adrenérgico), podendo ser utilizada por via oral. Em 1926 Thomas descreveu o uso da efedrina na asma.³⁹ Em 1941 surgiu a isoprenalina, o primeiro ß-agonista sintético não seletivo, porém sem atuação a, com curta duração de ação, entre 60 a 120 minutos.

Na primeira metade do século XX as medicações para o tratamento de asma e doença obstrutiva pulmonar crônica (DPOC) eram inaladas principalmente por meio de “pulverizadores” manuais. Esses inaladores eram frágeis e uma vez que a dose variava com a pressão da mão, eles não liberavam a dose correta de medicamentos. Em 1956 Maison, consultor médico no Riker Laboratory (adquirido em 1970 pela 3M Pharmaceuticals), desenvolveu um aerossol dosimetrado pressurizado (pressurized metered-dose inhaler pMDI), conhecido como spray-dosificador, que veio facilitar o manejo da asma.⁴⁰ Trata-se de uma pequena lata pressurizada (Figura 3), que contém a medicação em solução ou mais frequentemente, em suspensão aerossol microcristalina, num propelente líquido. Um ou mais surfactantes podem estar presentes para ajudar a manter o fármaco em suspensão na mistura e ajudar a lubrificar a válvula unidirecional, medidora de dose, capaz de livrar a mesma quantidade de broncodilatador por jato.⁴¹ A mistura de propelentes é volátil à temperatura ambiente, o que proporciona uma pressão ejetora quando a válvula é aberta. Os propelentes mais utilizados inicialmente eram os clorofluorcarbonados (CFCs), incluindo o triclorofluormetano (CFC 11), diclorodifluormetano (CFC 12) e diclorotetrafluormetano (CFC 114).

Um artigo publicado em 1974 por Molina e Rowland⁴² demonstraram que os propelentes CFC fraccionam e liberam radicais de cloro quando expostos à luz solar em alta Estratosfera. Demonstrou-se que esses radicais de cloro têm a capacidade de decompor muitas moléculas de ozônio. Em meados da década de 1980, surgiram evidências de que os níveis de ozônio estratosférico estavam diminuindo de forma alarmante e que os CFCs estavam contribuindo significativamente para esse esgotamento.

Ao nível do mar, os CFCs são moléculas estáveis, relativamente inertes, e portanto, quimicamente não são reativos ou tóxicos aos seres humanos. A sua interação biológica com o ambiente na Troposfera (os primeiros 10 km acima da superfície da Terra) é mínima. São relativamente insolúveis na água e não são removidos da Troposfera pela chuva. Não sofrem fotólise pois são transparentes a comprimentos de onda maior que 2500 A. Como consequência, os CFCs têm uma vida extremamente longa, possivelmente de 40 a 150 anos. Quando liberados os CFCs são levados por correntes de vento até a Estratosfera inferior (cerca de 10 a 50 km acima da superfície da Terra) dentro de 6 a 24 meses, quando eventualmente são degradados pelo sol liberando cloro. O cloro é uma molécula altamente reativa que pode destruir o ozônio, que age como uma manta protetora (filtro) entre a superfície da Terra e a radiação solar ultravioleta (UV). Apesar da contribuição estimada de menos de 1% à depleção de ozônio, o Protocolo de Montreal sobre Substâncias que Depletam a Camada de Ozônio (1987) determinou a descontinuação de tais compostos, que foram retirados totalmente do mercado em 31 de dezembro de 2008. Surgiram então estudos com outros propelentes alternativos sem cloro — como hidroclorofluorcarbonetos (HCFC) e hidrofluorcarbonetos (HFC) que se decompõem na atmosfera a uma taxa mais rápida que os CFCs, resultando em um efeito menor de destruição da camada de ozônio. Os aerossóis medicinais utilizam o norfluano – (HFA134a) (1,1,1,2-tetrafluoroetano) (Figura 4), além de novos dispositivos sem propelentes, como os inalantes de substâncias broncodilatadoras de pó.⁴³

CFC11	CFC12	HFA134a

Recentemente voltou-se a debater o papel dos sprays que usam hidrofluorcarbonetos (HFCs) como propelente no efeito estufa e aquecimento global. Embora os HFAs não danifiquem a camada de ozônio, eles contribuem para o aquecimento global, pois o HFA134a ainda mantém um potencial de aquecimento global (GWP) de 1430, isto é, 1430 vezes o GWP do dióxido de carbono — com efeito estufa não tão ruim quanto o CFC-11 que apresenta potencial de aquecimento global de 5.000 e o CFC-12 de 11.900.⁴⁴

Wilkinson et al.⁴⁵ analisaram o impacto sobre emissões de gases de efeito estufa dos sprays na Inglaterra em 2017 e relataram que cerca de 50 milhões de inaladores foram prescritos, sendo que sete em dez destes eram sprays (pMDI), em comparação com apenas um em cada dez na Suécia onde se utiliza principalmente dispositivos inaladores de pó. Estes aerossois pressurizados são responsáveis por liberar o equivalente a 635.000 toneladas métricas de dióxido de carbono a cada ano (635 kt CO2e). Se 10% desses pacientes migrassem para dispositivos de pó, 58 kt CO2e poderiam ser mantidas fora da atmosfera. A grosso modo, esta é a mesma emissão de carbono de 180.000 carros à gasolina durante viagens de ida e volta entre Londres e Edimburgo – cerca de 1.300 km cada.

As últimas orientações das diretrizes da GINA⁴⁶ (Global Initiative for Asthma) manifestam crescente interesse em se reduzir o impacto da asma sobre o meio ambiente, no que se relaciona desde a fabricação e potencial reciclagem de dispositivos inalatórios, assim como aos propelentes de sprays que ainda são os inaladores mais utilizados em todo o mundo.^47-49

Em 1967, Lands et al.² subdividiram os receptores ß em duas classes – ß₁ presentes no miocárdio e em células justaglomerulares relacionadas à secreção da renina e ß₂ encontrados na musculatura lisa brônquica, vascular, gastrintestinal, geniturinária e de outros órgãos. Os β₃ estão localizados no tecido adiposo. Quando estimulados, os receptores ß₁ causam lipólise e um efeito cronotrópico e inotrópico no coração. Os receptores ß₂ causam vasodilatação, broncodilatação, tremores em músculos esqueléticos e glicogenólise muscular.² Desde então, estudos foram efetuados na busca de substâncias que apresentassem ação seletiva sobre os receptores ß₂ da árvore traqueobrônquica e tempo de ação cada vez mais longo. Na realidade a isoetarina lançada em 1951 foi a primeira droga ß₂ seletiva, com início de ação rápido e duração média de ação de 60 a 90 minutos.

A adrenalina (Figura 5), o isoproterenol e a isoetarina fazem parte do grupo das catecolaminas (contém anel catecol e um átomo de nitrogênio), que apresentam curta duração de ação, sendo metabolizadas nos tecidos por uma rápida O-metilação na posição 3 dos grupos hidroxila (OH) pela catecol-O-metiltransferase (COMT), formando derivados inativos 3-metoxi.  Não são utilizadas por via oral devido à rápida inativação na mucosa intestinal e na primeira passagem pelo fígado, antes de alcançarem a circulação sistêmica.

 

Pesquisas evoluíram para a obtenção de drogas broncodilatadoras que apresentassem um tempo de ação mais prolongado, o que foi obtido pela alteração do núcleo catecol, por substituições ou reposicionamento nos grupos 3 e 4-hidroxila do anel benzeno (Tabela2). A ausência de um ou ambos substituintes, especialmente o grupo 3-OH, torna as drogas imunes à degradação pela COMT, incrementa a atividade por via oral e a duração da ação.

 

Em 1961 surgiu o metaproterenol (Figura 7) (chamado de orciprenalina na Europa) estruturalmente similar ao isoproterenol não sendo, entretanto, uma catecolamina e sim um composto resorcinol. Apresenta dois grupos hidroxila, nas posições 3 e 5 (a meta-orientação) do anel benzeno, ao invés de 3 e 4. Por conseguinte, o metaproterenol é resistente à metilação pela COMT. O tempo de ação que não ultrapassava os 120 minutos com a isoetarina, passou a 4 horas com a orciprenalina.⁵¹

Desta mesma conformação química derivaram análogos, através de substituições e aumento no grupo aminoterminal como na terbutalina o C(CH₃)₃ (N-terc-butil) e o fenoterol com uma longa porção inserida no grupo amino terminal (CH(CH₃).CH₂.C₈H₄OH).

O metaproterenol é considerado uma droga ß₂-seletiva, porém é menos seletiva que a terbutalina (Figura 8) e o fenoterol (Figura 9).

Uma segunda modificação no anel benzeno, a substituição do grupo hidroxila no carbono 3 por um grupo hidroximetil (-CH₂OH), criou o grupo das saligeninas, do qual fazem parte o salbutamol (Figura 10) introduzido em 1968 e o salmeterol. A cadeia lateral do salbutamol é idêntica à encontrada na terbutalina, apresentando o mesmo N-terc-butil substituinte.

Broncodilatadores agonistas seletivos dos receptores ß₂-adrenérgicos de curta ação (SABA) como a terbutalina, o fenoterol e o salbutamol e outros menos utilizados como o pirbuterol, reproterol, rimeterol, procaterol e bitolterol (profármaco do colterol), também ß₂-seletivos apresentam início de ação em 1 minuto, pico de ação aos 45 minutos, com efeitos que persistem por três a quatro horas quando usados por inalação, porém com menor tempo de ação quando de asma severa.

Os LABAs salmeterol e formoterol foram desenvolvidos na década de 1990 com tempo de ação de 12 horas ou mais,⁵⁶ sendo que na década seguinte surgiram novas drogas denominadas UltraLABAs com ação por 24 horas, protegendo contra a broncoconstrição. O salmeterol (Figura 11) tem seu início de ação mais lento do que o salbutamol, não sendo utilizado para alívio sintomático imediato, pois um efeito broncodilatador significante ocorre somente de 20 a 30 minutos, após a sua administração.⁵⁷ Já o formoterol (Figura 12) apresenta broncodilatação 1 a 3 minutos após a inalação,^58,59 podendo ser utilizado também como medicação de alívio.

 

Figura 11– Salmeterol

 

Figura 12 – Formoterol

 

Do ponto de vista químico, o salmeterol consiste numa cabeça de feniletanolamina polar, semelhante àquela dos ß₂-agonistas convencionais; mas, além disso, possui uma longa cadeia alifática lipofílica lateral não polar, que o torna muito diferente das drogas convencionais. Foi sugerido que a molécula de salmeterol se fixa próximo ao receptor ß₂ através de uma interação entre a sua cadeia lipofílica lateral não polar e uma área não polar da membrana celular, conhecida como exo-sítio.^60-62 A molécula fica ancorada de modo a permitir a sua própria oscilação em torno do átomo de oxigênio da cadeia lateral.⁶³ Devido a esse movimento, a cabeça de feniletanolamina pode se encaixar no sítio do receptor ß₂ e dele se soltar (Figura 13). Portanto, além da ligação no local agonista ativo, foi proposto que o salmeterol também se liga com uma afinidade muito alta em um segundo local, denominado "exo-sítio", e que esse exo-sítio contribui para a longa duração da ação do salmeterol.

O salmeterol e o formoterol apresentam pequenas diferenças no que concerne ao mecanismo de ação e ao perfil farmacológico. O formoterol tem o início de ação mais rápido (~5 min), enquanto que o início de ação do salmeterol é bem mais lento (20–30 min). A duração de ação é semelhante, embora a duração do efeito pareça ser dose dependente no formoterol. A hipótese para estas diferenças está relacionada à lipofilia (solúvel em gordura). O formoterol é menos lipofílico que o salmeterol, sendo capaz de entrar no receptor ß₂ a partir do espaço extracelular. O formoterol penetra também no ß₂-receptor pela membrana celular, que funciona como um "depósito" para a droga. O salmeterol entra mais rapidamente na membrana celular sem, entretanto, alcançar o ß₂-receptor a partir do espaço extracelular (Figura 14). Ambos penetram na membrana celular, o que explica a longa duração da ação. O formoterol é considerado um agonista pleno (full agonist) quanto a sua ação no ß₂-receptor, sendo o salmeterol um agonista parcial. Formoterol e salmeterol são no mínimo 1.000 vezes mais seletivos ao ß₂-receptor que ao ß₁-receptor, significando, que em doses terapêuticas, eles se tornam ß-agonistas puros.

O salmeterol é 10.000 vezes mais lipofílico do que o salbutamol e outras drogas ß-agonistas de curta duração de ação.^64,65 A lipofilia está diretamente relacionada à afinidade da membrana lipídica às drogas. No músculo brônquico humano o salmeterol é quinze vezes mais potente do que o salbutamol nos receptores ß₂. Nos receptores ß₁ cardíacos, é 10.000 vezes menos potente do que o isoproterenol e cerca de quatro vezes menos potente do que o salbutamol.

A fórmula estrutural do formoterol possui uma extremidade hidrofílica e outra lipofílica, enquanto que os ß₂-agonistas de curta ação (SABAs) são hidrofílicos. O caráter hidrofílico assegura um rápido início de ação, enquanto que a lipofilia é responsável pela duração de ação prolongada.⁶⁶ O formoterol é aproximadamente 30 vezes mais potente que o salmeterol e 400 vezes mais potente que o salbutamol em inibir a liberação de LTC₄ e LTD₄ pós-provocação antigênica. Em cobaias o formoterol reduz significativamente a permeabilidade capilar, induzida pela histamina nas vias aéreas.^67,68

O aumento da morbidade da DPOC e além disso a não aderência ao tratamento aumentou a importância de se buscar novas drogas com ação mais prolongada, com uma única dose diária, os chamados ação ultralonga (ULABAs) (24 h). Além disso, novos e revolucionários dispositivos de inalação passaram a ser desenvolvidos para otimizar a liberação das drogas nos pulmões, aperfeiçoando-se também a sua facilidade de uso.

Em 2011 foi aprovado o indacaterol (Figura 15) uma droga inalada quiralmente pura, com potente ação ß₂-agonista, com início de ação em 30 ± 4 min e atuação sustentada de 24 h. Em comparação ao agonista completo isoproterenol in vitro, o indacaterol tem efeito de 73% comparado a 38% do salmeterol. Sua relação ß₂:ß₁ é semelhante ao formoterol com maior margem de segurança cardiovascular do que as de salmeterol ou formoterol.⁶⁹

Em 2013 foi aprovado o vilanterol como um componente de drogas combinadas (Figura 16), com maior potência que o indacaterol, maior seletividade ß₂ do que salbutamol, formoterol ou indacaterol. Trata-se de uma molécula altamente lipofílica, levando à formação de "depósitos" na membrana celular, resultando na sua persistência e manutenção no receptor ß₂-agonista.⁷⁰ Tem início de ação em ~5 min, ocorrendo o tempo médio para níveis plasmáticos máximos após a inalação em cerca de 10 minutos. É utilizado para o tratamento regular da DPOC em adultos e da asma em adultos e adolescentes a partir de 12 anos de idade.⁷¹ Até o momento o vilanterol é comercializado apenas em combinação de doses fixas para asma e DPOC. Estudos foram realizados com o vilanterol em monoterapia, evidenciando aumento do VEF₁ em comparação ao placebo, sem aumento nas reações adversas, que incluem o eletrocardiograma (QTc), glicose ou potássio.⁷²

Em 2014 surgiu o olodaterol (Figura 17), utilizado unicamente na DPOC. ULABA inalado altamente seletivo e potente, com início rápido de ação e duração sustentada. Sua seletividade sobre os receptores ß₂ é cerca de 241 vezes superior aos ß₁. Demonstra uma potência maior do que o indacaterol com eficácia de 88% em relação ao isoproterenol. Sua ação sustentada não parece ser em decorrência de lipofilia. Uma parte das moléculas liberadas forma complexos semiestáveis com o receptor e sua proteína G acoplada. Sua duração de ação sustentada é de t½ – 17 h.^73,74 Tosse, nasofaringite e cefaleia são os efeitos colaterais mais frequentes.

Encontra-se em fase IIa de investigação um novo broncodilatador para utilização uma vez ao dia na asma e DPOC, o abediterol (LAS100977) (Figura 18). É um agonista completo do receptor ß₂-agonista humano ( E_máx = 91 ± 5% do efeito máximo do isoproterenol). Apresenta uma afinidade pelo receptor ß₂-agonista maior do que o salmeterol, formoterol ou indacaterol. A relação ß₂:ß₁ é maior do que a de formoterol e indacaterol. O início da ação é de aproximadamente 7,4 min, sendo a sua duração de ação mais sustentada do que a do indacaterol, salmeterol ou formoterol. Perde quanto ao início de ação somente para o formoterol. Apresenta um perfil de segurança cardiovascular favorável.⁷⁵ Um estudo randomizado, duplo-cego, cruzado, fase IIa comparou três doses de abediterol (5, 10 e 25 mcg) com salmeterol e placebo combinado a um CI em 25 indivíduos com asma leve a moderada persistente.^76,77 Em comparação com o placebo e o salmeterol, todas as três doses de abediterol provocaram aumentos significativos no VEF₁ mínimo que foram mantidos por 36 horas.

Embora existam muitos outros ULABAs em vários estágios de desenvolvimento, a maioria dos testes clínicos desses novos agentes foi interrompida ou prossegue de forma lenta, como TD-5471, TD-4306, AZD3199 e trantinerol.

O bambuterol, pró-fármaco da terbutalina, apresenta duração de ação de aproximadamente 24 horas, podendo ser administrado somente uma vez ao dia, ao deitar-se e por via oral na dose de 10–20 mg, sendo preconizado principalmente para o controle da asma noturna.^78,79 Na primeira passagem pelo fígado é metabolizado produzindo uma droga lipofílica que é seletivamente fixada pelos pulmões onde é transformada lentamente na forma ativa de terbutalina, por hidrólise, por ação da colinesterase plasmática (Figura 19). A meia-vida do bambuterol após administração oral é de 9 a 17 horas, apresentando biodisponibilidade de 10 a 12%.⁸⁰ Durante longo tempo os broncodilatadores ocuparam a principal posição no tratamento da asma. Com o melhor entendimento de sua fisiopatologia decorrente de inflamação crônica, os broncodilatadores de curta ação passaram a um plano secundário.

Alguns estudos demonstraram que o controle da asma é mais difícil nos pacientes em uso regular de SABA do que naqueles que os utilizam somente quando necessário. Acreditam, estes autores, que o tratamento de manutenção com ß₂-agonistas induz à piora da asma e contribui para o aumento da morbidade e da mortalidade.⁸¹ Spitzer et al.⁸² relataram associação no aumento do risco de morte por asma com o uso regular de ß₂-agonistas. O risco de morte aumenta significativamente quando o consumo mensal ultrapassa o conteúdo de dois sprays.⁶⁶ Estudos clínicos evidenciaram que o uso contínuo destas drogas conduz a uma piora nos sintomas, na função pulmonar e na responsividade brônquica. Era consenso que a necessidade de inalações frequentes de ß₂-agonistas para alívio de sintomas era indicação para introdução de terapia anti-inflamatória ou aumento de suas doses.

O aumento da responsividade brônquica foi observado com fenoterol, salbutamol e terbutalina, após tratamento por períodos de duas a 52 semanas.⁸³ Acredita-se que o uso regular de  ß₂-agonistas favoreça o ataque da asma quando o paciente é exposto ao agente desencadeante, tornando-o ainda menos responsivo ao ß₂-agonista nesta situação.⁸⁴ Outro estudo⁸⁵ comparou os efeitos na função pulmonar com o uso regular e intermitente do salbutamol na asma e bronquite crônica. Houve piora significativa na função pulmonar no grupo que usou o salbutamol regularmente.

O risco de crises de asma grave aumenta para pacientes que usam apenas SABA isoladamente sem concomitância com corticoide inalatório (CI), ou com baixa adesão ao tratamento com CI. Altas doses de SABA também aumentam o risco de crises de asma. O uso regular e contínuo de SABA pode levar à tolerância dos receptores pela exposição excessiva com diminuição de seus efeitos broncoprotetores e de sua ação broncodilatadora, o que pode resultar em resposta inadequada (reduzida) quando do tratamento emergencial para asma severa.⁸⁶

Na atualidade a preferência para alívio da asma segundo as recomendações da GINA, vigentes a partir de 2019,55 em qualquer etapa do tratamento da asma em que o paciente necessite de broncodilatador, é a associação de um CI e um LABA em baixa dose — p. ex. CI-formoterol em baixa dose. Outra opção para alívio seria o ß2-agonista de curta ação (SABA) conforme a necessidade.

Formoterol é o único LABA com início de ação rápido (1–3 minutos).^58,59,87 Dispositivos contendo outros LABAs (p. ex. indacaterol, salmeterol, vilanterol) não podem ser usados como alívio ou devido ao início de ação mais lento como o salmeterol, com início de ação de 10 a 30 min⁵⁷ ou porque são aprovados apenas para uso uma vez ao dia unicamente (indacaterol, vilanterol).^70,

A estratégia da atual recomendação da GINA foi baseada em evidências de que o tratamento da asma com ß₂-agonista de curta ação (SABA) isoladamente está associado a risco de desfechos desfavoráveis, sendo que uma proporção significativa das exacerbações e de mortes por asma ocorre entre pacientes com asma leve e que o uso do corticoide por inalação veio a reduzir este risco.⁸⁸

O uso máximo recomendado de budesonida-formoterol em baixa dose, conforme necessário em um único dia, corresponde a um total de 72 mcg de formoterol (dose administrada de 54 mcg). Os pacientes não precisam esperar um certo número de horas antes de tomar mais doses de alívio (ao contrário do SABA), mas não deve tomar mais de 12 doses de budesonida-formoterol (total conforme necessário mais doses de manutenção, se usado). No entanto, em ensaios clínicos randomizados em asma leve, essa alta dose raramente foi empregada, com aplicação média em torno de 3–4 doses por semana.^89-91

Um número de possíveis mecanismos tem sido descrito para explicar os efeitos adversos do uso crônico terapêutico dos SABAs isoladamente.⁹² A administração prolongada resulta em downregulation no número e/ou função dos receptores ß-adrenérgicos nas células sanguíneas^93,94 e na musculatura lisa das vias aéreas.^95-97 Supõe-se que o número de receptores ß e a responsividade brônquica não são estáticos, variando no tempo em resposta a vários estímulos: pacientes com asma estável não recebendo drogas ß-agonistas mostram número normal de ß-receptores nos leucócitos, e presumivelmente na musculatura lisa brônquica, enquanto que a utilização prolongada⁹⁸ ou exposição antigênica aguda⁹⁹ reduzem o número de receptores. Outro estudo, entretanto, se contrapõe a esta teoria, demonstrando um aumento de três vezes no número de receptores ß-adrenérgicos na musculatura lisa brônquica de pacientes com asma, pela técnica da auto-radiografia.¹⁰⁰ Estes resultados significam que a downregulation da função dos ß-receptores na asma deve estar relacionada a anormalidades na transdução do sinal downstream do receptor.

Outra hipótese contrária à utilização prolongada de SABA, relaciona-se a sua interação medicamentosa negativa com os corticoides, devido aos efeitos de ambas as drogas em fatores nucleares de transcrição.¹⁰¹ Dois estudos demonstraram que a adição de ß₂-agonistas ao tratamento com corticoides inalados reduz o efeito protetor dos corticoides quando de testes de provocação alergênica.^99,102

Muitas das ações anti-inflamatórias dos corticoides ocorrem por ativação do receptor de corticoide (GR) que interage com o fator de transcrição nuclear kappa B (NF-κB), impedindo sua ligação ao DNA,¹⁰³ e a transcrição de genes de citocinas,¹⁰⁴ enzimas inflamatórias e moléculas de adesão. Por outro lado, os ß₂-agonistas elevam os níveis de AMPc intracelular e desse modo ativam o fator de transcrição CREB (cAMP reponse element binding protein) que também pode ser necessário para a transcrição de certos genes.⁹²

Uma interação entre o GR e CREB foi demonstrada em pulmões de ratos in vitro. Incubação com corticoides aumenta a ligação do GR a sequências específicas do DNA, enquanto que a incubação de ß₂-agonistas aumenta a ligação do CREB ao DNA. No pulmão do rato a incubação simultânea de corticoides e ß₂-agonistas, salbutamol e fenoterol diminui a ligação de GRs aos sítios específicos do DNA em 40–50%¹⁰⁵ sem influenciar a afinidade ou número de GRs. Este efeito parece decorrer de uma interação entre o GR e o fator de transcrição CREB. Existem evidências de que os efeitos da associação dos SABAs e dos corticoides nos fatores de transcrição nuclear sejam reciprocamente inibitórios.

Como consequência, na prática clínica, ß₂-agonistas podem inibir a ação anti-inflamatória dos corticoides. Estas conclusões são importantes para pacientes que utilizam regularmente SABAs e corticoides, pois esta associação in vivo pode determinar uma interação negativa entre as duas drogas.

Uma outra teoria contra o uso prolongado dos ß₂-agonistas está relacionada ao fato de serem moléculas assimétricas ou moléculas quirais e serem administradas como misturas racêmicas. A adrenalina endógena é sabidamente um simples isômero, R-adrenalina. Por outro lado, todos ß₂-agonistas comercializados têm um centro assimétrico devido à presença do grupo ß-OH na cadeia alifática – etanolamina. O centro assimétrico resulta em um par de isômeros óticos (ou imagem espelho), denominados de enanciômeros R (análogo da adrenalina) e S [ou (-) e (+)], não idênticos, em mistura racêmica (50:50). Alguns agonistas, entretanto, como o fenoterol, o formoterol e o procaterol, têm dois centros assimétricos, e quatro enanciômeros, RR, SS, RS e SR. O benefício terapêutico é obtido pelo R-isômero, enquanto que o S-isômero era considerado inerte, o que evidências não confirmam. Geralmente os R-isômeros são 2-3 log mais potentes que os  S-isômeros.

O salbutamol é administrado sob a fórmula R,S-salbutamol, sendo um eutômero farmacologicamente ativo (R-salbutamol) e um distômero inativo (S-salbutamol). Apenas o R-enanciômero apresenta propriedades broncodilatadoras, reduzindo os níveis de cálcio intracelular.¹⁰⁶  O S-isômero não se liga ao ß-receptor e nem causa broncodilatação. In vitro ele causa aumento do cálcio intracelular nas células do músculo liso, e consequente contração muscular. O S-isômero pode também induzir a hiper-responsividade brônquica a uma variedade de estímulos não específicos ou alérgenos, e pode também apresentar ação pró-inflamatória.

No que concerne ao salbutamol, a remoção do S-isômero deu origem ao levalbuterol, que retém os benefícios clínicos do salbutamol racêmico sem os efeitos colaterais do S-isômero (Figura 20). O levalbuterol pode ser usado em qualquer paciente como droga de primeira linha para o tratamento das crises agudas de asma. Sua utilização na prática clínica está liberada para pacientes com idade acima de 12 anos de idade, sendo que a duração de ação estende-se por aproximadamente 5 a 8 h. A dose inicial é de 0,63 mg da solução de  levalbuterol HCl diluído em 3 ml de SF 0,9% sob nebulização, podendo ser aumentada até 1,25 mg. O intervalo entre as nebulizações é de 6-8h.

A atividade R-enanciômera resulta provavelmente de uma ótima interação entre a “down” orientação do grupo ß-OH e a Ser 165. Para o salbutamol o R-enanciômero é no mínimo 100 vezes mais potente como ß₂-agonista do que o S-enanciômero, enquanto que esta diferença é maior em cerca de 1.000 vezes para as formas RR e SS do formoterol. Quanto ao salmeterol existe significativa atividade ß₂-agonista no S-enanciômero, o qual é apenas 40 vezes menos potente do que a forma R e 15 vezes mais fraco do que a mistura racêmica.

A possibilidade de que os distômeros sejam os responsáveis pelos efeitos tóxicos que ocorrem durante o tratamento crônico com racêmicos (R,S-salbutamol ou R,S-fenoterol) ainda se discute,^107,108 embora ainda não se tenha chegado a uma conclusão definitiva, sendo, entretanto, a biodisponibilidade do S-salbutamol significativamente maior, tanto por administração oral como por inalação. Acredita-se que tenham ação pró-inflamatória, ativando eosinófilos e aumentando a resposta contrátil das células musculares das vias aéreas. A broncoconstrição paradoxal tem sido atribuída às formas S dos ß₂-agonistas atualmente comercializados.

Estudos em animais com a administração de racêmicos e distômeros têm demonstrado aumento da hiper-responsividade brônquica in vitro e in vivo,^109-112 enquanto que Nelson et al.¹¹³ obtiveram melhor efeito terapêutico broncodilatador em asmáticos, com a forma levógira (R-salbutamol) quando comparada à forma racêmica.

LABAs –

Publicações sugerem que os LABAs inibem a ativação e degranulação dos mastócitos humanos in vitro,^114,115 com inibição da liberação de mediadores broncoconstritores, incluindo os cisteinil-leucotrienos e a histamina. A proteção do formoterol contra a broncoconstrição provocada pela adenosina monofosfato (AMP) pode ser vista duas horas após a administração, indicando uma rápida ação de estabilização dos mastócitos. Previnem o aumento da permeabilidade vascular decorrente da ação de vários mediadores e consequente extravasamento de proteínas plasmáticas, reduzindo o edema da mucosa na resposta aguda inflamatória.^116,117 Reduzem o fluxo e a atividade de células inflamatórias (incluindo neutrófilos, mastócitos, linfócitos TH2, eosinófilos e células epiteliais) nas vias aéreas em modelos animais de asma.^116,118,119 Os receptores ß₂ são expressos nos neutrófilos humanos e os ß₂-agonistas inibem a liberação de oxigênio reativo. Os LABAs apresentam efeito inibidor no recrutamento de neutrófilos para os pulmões, o que pode ser mediado pelo efeito inibidor na molécula de adesão CD11b, na sua superfície celular. Estudos clínicos têm demonstrado que em pacientes com asma leve ocorre uma diminuição de neutrófilos em biópsias brônquicas e no BAL após tratamento com salmeterol, assim como na redução de mieloperoxidase e lipocalin neutrofílica humana, indicando um efeito inibidor na degranulação dos neutrófilos. O salmeterol inibe a hiperplasia muscular lisa induzida por mitógenos, como a trombina, via ação no ciclo celular regulador de proteínas e também ao inibir a liberação de citocinas pró-inflamatórias tais como a eotaxina e a IL-8 pelas células musculares. 

A Sociedade Britânica de Tórax¹²⁰ foi uma das primeiras sociedades a recomendar (1993) a utilização dos LABAs em pacientes não convenientemente controlados com altas doses de corticoides inalados. Por outro lado, a Sociedade Sueca¹²¹ na mesma época já recomendava o seu uso como uma alternativa ao aumento da dose do corticoide. Seria o correspondente atual para a asma de difícil tratamento e que não é controlada apesar do tratamento segundo as normas do Guideline GINA Etapas 4 ou 5.

Woolcock et al.¹²² (1996), em estudo multicêntrico em pacientes com asma sintomáticos, compararam os resultados da associação de 500 mcg de beclometasona duas vezes ao dia com o salmeterol nas doses de 42 e 84 mcg a cada 12 h com o uso isolado da beclometasona na dose de 1.000 mcg duas vezes ao dia. Os pacientes que utilizaram a associação obtiveram resultados melhores no controle clínico da doença, assim como na melhora apresentada nas provas funcionais. Greening et al.¹²³ estudaram pacientes em uso de 400 mcg/dia de beclometasona. Obtiveram redução superior nos sintomas e melhora na função pulmonar no grupo em que adicionou salmeterol duas vezes ao dia, quando comparado ao simples aumento da beclometasona para 1.000 mcg/dia.

Atualmente recomenda-se a partir da Etapa 3 do manejo da asma como opção preferida a utilização de baixa dose de CI-formoterol como tratamento de manutenção e alívio. Se necessário a dose de manutenção de CI-formoterol pode ser aumentada para média (Etapa 4) aumentando-se a dose de manutenção para duas vezes ao dia 2 inalações, mas a dose de alívio permanece uma inalação de baixa dose de CI-formoterol quando necessário.⁸⁹

Ao contrário dos SABAs, os de longa ação quando utilizados por longo tempo são capazes de controlar os sintomas de forma sustentada com melhora dos parâmetros funcionais, sem que ocorra aumento na hiper-responsividade brônquica ou redução progressiva na broncoproteção.¹²⁴ O uso da associação entre CI e broncodilatador de longa ação, em um único dispositivo de inalação, apresenta ações complementares, atuando de forma sinérgica ao nível molecular, reduzindo sintomas, a frequência e intensidade das exacerbações (Figura 21).

As combinações aprovadas e disponíveis de CI/LABA por inalação para o tratamento da asma em baixas doses disponíveis incluem: fluticasona propionato/salmeterol; fluiticasona furoato/vilanterol; budesonida/formoterol; mometasona/formoterol; beclometasona/formoterol.

Em 2023 foi aprovada a primeira combinação CI-SABA incluindo budesonida e salbutamol. A associação é aplicada unicamente como tratamento de alívio, não podendo ser usada como tratamento de manutenção para asma.

A atividade farmacológica dos ß₂-agonistas não está restrita somente ao relaxamento da musculatura lisa brônquica, pois exibem outras propriedades não relacionadas à broncodilatação. Inúmeras publicações demonstraram a ação, principalmente de LABAs, nas células implicadas na inflamação brônquica da asma. Dentre elas:

Inibem a liberação de mediadores inflamatórios pelos mastócitos;¹²⁵

O salmeterol reduz o número de mastócitos ativados (AA-1(+)) após teste de broncoprovocação, quando comparado ao placebo;¹²⁶

O salmeterol apresenta ação sustentada (20h) na supressão da liberação por mastócitos de histamina, leucotrienos C₄ e D₄ e de prostaglandina D₂, enquanto que o formoterol apresenta ação intermediária (8h) entre o salbutamol e o salmeterol;¹²⁷

O salbutamol, porém não o salmeterol, inibe a liberação de EPO pelo eosinófilo do sangue periférico humano in vitro;¹²⁸

O formoterol na dose de 24 µg duas vezes ao dia, em pacientes com asma leve a moderada, foi capaz de reduzir o número de eosinófilos na submucosa, o que não foi evidenciado quando de uso de placebo;¹²⁹

O salmeterol foi capaz de atenuar a elevação dos níveis séricos da ECP e da EPX após teste de provocação com alérgenos;¹³⁰

Após teste de provocação utilizando alérgenos, Boulet et al.¹³⁰ obtiveram a redução no número de CD4+, CD3+, CD25+, CD45+ e células T de memória (CD45RO+) no BAL, em pacientes que utilizaram salmeterol na dose de 50 mcg duas vezes ao dia, por um período de seis semanas;

Vários trabalhos relatam a inibição pelos ß₂-agonistas da liberação de citocinas in vitro por monócitos humanos. O salmeterol inibe a liberação de TNF-α, IL-6 e IL-4, ocorrendo a inibição acima de 40% a concentrações de 10-8 mol/l;¹²⁹

Os ß₂-agonistas exibem in vivo e in vitro atividades antineutrófilo. O salmeterol inibe a adesão¹³¹ e a ativação de neutrófilos ao epitélio brônquico, como evidenciado pela redução da "bacterial permeability-increasing protein"¹³² e na diminuição da liberação de lipocalin e mieloperoxidase;¹³³

Kleine-Tebbe et al.¹³⁴ relataram a inibição pelo fenoterol e salmeterol da liberação de histamina IgE-mediada de basófilos humanos;

O salbutamol e o salmeterol são capazes de aumentar a frequência dos batimentos ciliares nas células epiteliais das mucosas nasal e brônquica, sendo o salmeterol, entretanto, mais potente que o salbutamol.¹³⁵ Os efeitos do salbutamol são modestos e transitórios (<2 h), enquanto que o salmeterol produz um aumento sustentado na frequência por 15-20 h;

Os ß₂-agonistas por um efeito antagonista funcional, mediado pelo aumento intracelular de AMPc, podem manter a integridade do endotélio vascular, limitando a saída de proteínas plasmáticas.¹³⁶ Este efeito foi confirmado por Allen et al.¹³⁷ que demonstraram, entretanto, ser o salmeterol mais potente que o salbutamol, prolongando esta ação.

Existem evidências de que a associação entre o uso regular de SABAs e os corticoides pode determinar uma interação negativa entre as duas drogas.^100-102,105 Por outro lado, a associação CI e LABA apresenta interações sinérgicas (Figura 22), dentre elas:

Os corticoides aumentam a transcrição gênica dos ß₂-receptores, resultando em aumento da expressão dos receptores da superfície celular, protegendo contra a downregulation dos ß₂-receptores em resposta à exposição prolongada a ß₂-agonistas.^138,139

Os corticoides podem também aumentar a união de ß₂-agonistas às proteínas G, e desta forma, intensificar os seus efeitos, ou reverter com a desconexão de receptores ß₂ (downregulation) que pode ocorrer em resposta a mediadores inflamatórios, como p.ex. a IL-13, por meio de um efeito estimulador sobre cinases receptoras acopladas à proteína G.¹⁴⁰

O efeito primário dos LABAs ocorre nos receptores ß₂ mas, além de sua ação broncodilatadora, os LABAs complementam os efeitos dos corticoides por meio da interação com a transdução de sinal de glicocorticoide.¹²⁵

A transcrição gênica in vitro induzida por dexametasona, budesonida ou fluticasona através do elemento de resposta glicocorticoide (GRE) é aumentada pela adição de um LABA.¹⁴²

Interações entre LABAs e transcrição gênica relacionada a corticoides também foram demonstradas em pacientes com asma, com a administração concomitante de salmeterol e fluticasona, levando à translocação nuclear aumentada do GR em comparação com monoterapia isolada com fluticasona.¹⁴¹

Dados in vitro indicam que tanto os LABAs quanto os CIs suprimem a proliferação de células musculares lisas. Esse efeito é aumentado quando as duas classes de medicamentos estão presentes, apoiando ainda mais a potencial importância clínica do uso desses medicamentos em combinação na terapia da asma.¹⁴³

Outra indicação para a utilização de ß₂-agonistas é a profilaxia da asma decorrente do exercício. Tanto os corticoides como os ß₂-agonistas por inalação são permitidos para uso por pacientes com asma que praticam esportes em competições, não sendo considerados como doping. ß₂-agonistas e corticoides por via sistêmica, entretanto, não são permitidos. Desde 1993, apenas os ß₂-agonistas por inalação, salbutamol e terbutalina eram permitidos no esporte. Posteriormente estudos demonstraram que estas drogas e mais o salmeterol não interferem na performance dos atletas,^143-147 tendo este último sido liberado em fevereiro de 1996. O formoterol também é aceito em competições olímpicas desde 2003. Preconiza-se a utilização dos SABAs 10 a 15 minutos antes do esforço. Quanto aos LABAs, duas inalações de salmeterol ou formoterol são capazes de prevenir a obstrução pós-esforço por 10 a 12 horas¹⁴⁹ ou promover grande redução na variação diurna do pico de fluxo expiratório (PFE).

Os efeitos colaterais dos ß₂-agonistas dependem da dose e via de administração. São mais frequentes com administração parenteral, intermediários com administração oral e reduzidos quando usados por inalação, a via mais preconizada no tratamento moderno da asma. As apresentações dos ß₂-agonistas em comprimidos e xaropes são menos seletivas, sendo na atualidade raramente utilizadas (< 10% das vendas). A apresentação injetável, especialmente a adrenalina, está reservada para emergências extremas, como anafilaxia.

Dentre as várias razões para priorizar a via inalatória podem ser citadas:

➢ As doses podem ser 10 vezes mais baixas do que aquelas que são administradas por via oral;

➢ O efeito terapêutico por inalação é mais eficaz, pois as drogas inaladas começam a atuar em minutos e alcançam maiores concentrações locais do que as por via sistêmica;

➢ A flexibilidade das doses por inalação é maior, podendo ser aumentada várias vezes durante as exacerbações, sem efeitos colaterais maiores. Isto não é possível quando se utiliza a via oral.

As reações adversas mais comuns são decorrentes da estimulação simpática, incluindo tremores finos (> 20% dos pacientes no início do tratamento, reduzindo-se com o uso continuado da droga), agitação, nervosismo, palpitações (em 5% — dependendo da seletividade da droga), taquicardia e outras arritmias e efeitos eletrofisiológicos (prolongamento do intervalo QTc).¹⁴⁹ Pacientes com doenças cardiovasculares são mais propensos aos efeitos adversos pois 30% dos receptores encontrados nos átrios e 20% nos ventrículos são do tipo ß₂.¹⁵⁰ Maior índice de complicações cardiovasculares em pacientes com asma está associado ao tratamento com ß₂-agonistas inalados, podendo aumentar o risco de insuficiência cardíaca congestiva, IAM, fibrilação atrial, parada cardíaca e morte súbita.¹⁵¹

Uma precaução particular é requerida se o paciente faz uso de antidepressivos como os tricíclicos ou os inibidores da monoaminoxidase. Estas drogas podem potencializar os simpaticomiméticos e causar alterações na pressão arterial, tais como crises hipertensivas.¹⁴⁹

Os efeitos metabólicos só ocorrem quando da utilização em altas doses e sua significação clínica ainda não está bem definida. Podem ocorrer hiperglicemia, aumento de corpos cetônicos, ácidos graxos livres, glicerol e lactato.¹⁴⁹ Outra consequência metabólica hoje mais bem  estudada é a hipopotassemia devido ao desvio transcelular do potássio pelos ß₂-agonistas com captação pelas hemácias. Como a estimulação do ß₂AR aumenta a atividade celular da Na-K-ATPase,  pode ocorrer hipopotassemia o que requer terapêutica de reposição naqueles pacientes em quadro agudo, recebendo altas doses de ß₂-agonistas. Deve ser ressaltado que o uso concomitante de outros agentes como corticoides e teofilina podem agravar a hipopotassemia. Uma dose-padrão de salbutamol, por inalação, reduz o potássio sérico de 0,2 a 0,4 nmol por litro, elevando-se para 1 nmol quando a dose é repetida uma hora após, mantendo-se a hipopotassemia por mais de quatro horas.^{148-150,153,154} Publicações têm demonstrado a hipomagnesemia, a hipofosfatemia e a hipocalcemia após a administração de ß₂-agonistas em indivíduos normais assim como em pacientes com asma.^152-158 A causa e o mecanismo destas alterações ainda não foram, entretanto, elucidadas.

Todos os ß-agonistas, incluindo a adrenalina, reduzem a PaO₂.  Esta alteração, de pouca significação clínica,  ocorre cerca de 5 minutos após a administração do ß-agonista inalado, retornando aos valores normais em 30 minutos. Esta redução é secundária ao aumento do fluxo sanguíneo pulmonar em regiões mal ventiladas, resultante de desigualdades na relação ventilação/perfusão. O aumento no fluxo sanguíneo é secundário à vasodilatação pulmonar via estimulação dos ß₂-receptores no músculo liso vascular e também pelo aumento do débito cardíaco após estimulação dos receptores cardíacos. 

Outras possíveis e raras reações incluem broncospasmo paradoxal,^159,160 taquifilaxia,^160-162 hiper-responsividade brônquica¹⁵⁹ e morte por uso abusivo.¹⁶³

Os broncodilatadores também são afetados por alterações relacionadas ao envelhecimento em suas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas.¹⁶⁴ Os agonistas ß₂-adrenérgicos, tanto os de curta ação (SABAs) como os de longa ação (LABAs), se ligam ao ß₂AR cuja resposta é diferente em pacientes idosos com asma devido ao aumento da atividade simpática, redução nas respostas da adenilciclase e redução no número e na afinidade de receptores ß-adrenérgicos que ocorrem com o envelhecimento.¹⁶⁵ Os ß₂-agonistas induzem um influxo líquido de potássio intravascular para as células, com subsequente distúrbio eletrolítico. Assim, em asmáticos mais idosos, a hipopotassemia, o prolongamento do intervalo QT, a taquicardia e o tremor, que são mediados pela absorção sistêmica do medicamento e são dose dependentes, são os efeitos adversos mais sérios. Certamente, a coexistência de distúrbios cardiovasculares aumenta a frequência e a gravidade dos efeitos colaterais.¹⁶⁶

O uso regular dos ß-agonistas por inalação pode desencadear a tolerância (subsensibilidade). A tolerância é definida como uma responsividade diminuída, que se desenvolve quando os receptores ß são repetidamente expostos aos agonistas, durante dias ou semanas, fato este provavelmente devido à downregulation do receptor. Deve ser feita a distinção entre tolerância e taquifilaxia, esta última ocorrendo de forma mais rápida, não havendo relação com o receptor.

O reduzido efeito dos broncodilatadores ß-agonistas na asma crônica, como consequência do remodelamento brônquico, tem sido investigado. Acredita-se que as modificações na musculatura lisa, como a hipertrofia e a hiperplasia, conduzam a mudanças na velocidade de contração do músculo liso. Com a contração muscular normal, se formam as pontes cruzadas de actina-miosina, e à medida que o músculo se hipertrofia e cresce, estas pontes também aumentam em número.  Acredita-se que por esta razão o músculo não relaxe com o uso dos ß-agonistas, que perdem sua eficiência.¹⁶⁷

Dados indicam um possível aumento de risco de morte relacionado à asma, associado ao uso de salmeterol em um pequeno grupo de pacientes.¹⁶⁰ Um estudo identificou que um tipo de asma, pouco comum, com um genótipo incomum para o receptor β-adrenérgico (com substituição da arginina pela glicina na posição B-16) pode se agravar com o uso regular do salmeterol se estiver ou não associado ao corticoide.^168,169

Prescreva broncodilatadores por inalação apenas após o treinamento do paciente com o dispositivo que irá utilizar e demonstrar pleno conhecimento da técnica. O aprendizado de como utilizar corretamente o inalador melhora a efetividade do tratamento.

Devido a um real interesse de pesquisadores e da própria indústria farmacêutica estão em estudos, mas em sua maioria ainda em fase pré-clínica, o desenvolvimento de novas classes de broncodilatadores assim como de novas moléculas nas classes já existentes. Alguns destes fármacos são candidatos atraentes para o tratamento multimodal de doenças pulmonares obstrutivas como a asma, isoladamente ou em combinação com os regimes atuais. Outros são descartados devido ao perfil de segurança.

1) agonistas do receptor do sabor amargo (TAS2R); 2) agonistas do receptor 4 de E-prostanoide (EP); 3) inibidores da Rho quinase; 4) calcilíticos; 5) agonistas do receptor ativado por proliferador de peroxissoma tipo gama (PPAR)-γ; 6) agonistas do receptor 1 do peptídeo da família relaxina (RXFP1); 7) ativadores de guanilil ciclase solúveis (sGC); 8) pepducinase e 9) inibidores seletivos da fosfodiesterase, uma classe já existente, onde prosseguem com a pesquisa de novos inibidores seletivos da PDE, novas xantinas. (Tabela 3)^170,171

A praticidade decorrente do uso de combinações de doses fixas de dois ou mais medicamentos para tratamento de várias doenças vem aumentando no decorrer da última década para patologias como a tuberculose, a hipertensão arterial, a SIDA, o câncer e outras doenças infecciosas.

Na atualidade o tratamento para a asma ocorre essencialmente por via inalatória e é quase que totalmente regido pelo uso de combinações em doses fixas através de LABAs com CIs. Para a DPOC as combinações em doses fixas mais amplamente utilizadas são aquelas entre um LABA e um antagonista do receptor muscarínico de ação prolongada (LAMA) e em pacientes mais graves pode ser tripla, associada ao CI.¹⁷¹

As drogas bifuncionais oferecem uma abordagem nova e estimulante para o tratamento da asma e da DPOC. Evoluímos no tratamento de dispositivos com duas ou três drogas combinadas para fármacos com duas ações farmacológicas primárias diferentes na mesma molécula. Uma série de novos medicamentos que apresentam na mesma molécula tanto com antagonismo muscarínico (mAChR) e atividade agonista ß₂AR no nível celular, ou seja com ações farmacológicas distintas, receberam a denominação de MABAs (muscarinic acetylcholine receptor antagonist- ß2-adrenoceptor agonist), se encontram em avaliação pré-clínica.

O batefenterol (GSK961081, anteriormente TD-5959) (Figura 23) é uma nova molécula bifuncional composta por um MA em uma extremidade e um ß-agonista separado por uma porção ligante inerte.¹⁸¹ A combinação de um MA com um ß-agonista resulta em maior broncodilatação nas vias aéreas do que qualquer um dos componentes isoladamente.¹⁸² A natureza bifuncional de batefenterol foi previamente demonstrada in vitro¹⁸³ e in vivo.¹⁸⁴

O batefenterol que, em estudos animais mostraram sucesso, se encontra em fase de ensaios clínicos IIb. Segundo Wielders et al.,¹⁸¹ após tratamento de quatro semanas em pacientes com DPOC moderada a grave com 400 mcg em dose diária, o batefenterol determinou potente broncodilatação, com elevação do VEF₁ como desfecho primário. Outro ensaio clínico de duas semanas comparou o batefenterol 400 mcg com a combinação tiotrópio e salmeterol. O MABA induziu broncodilatação semelhante à terapia combinada, foi bem tolerado com um início de ação mais rápido e apresentou broncodilatação sustentada.¹⁵⁵

O navafenterol (AZD8871) (Figura 24) é um outro MABA que foi avaliado em estudo de doses ascendentes em pacientes com asma leve e persistente. As doses crescentes de 50, 200, 400, 900, 1.800 e 2.100 mcg foram bem toleradas, sendo que doses acima de ≥ 200 mcg produziram broncodilatação clinicamente sustentada.^185,186

Através da técnica de cortes de alta precisão de pulmão humano (geralmente em torno de 250–500 µm de espessura) por intermédio de medidas fisiológicas diretas das pequenas vias aéreas, que têm imenso valor fisiológico e translacional em comparação com outros modelos pré-clínicos, Jude et al. obtiveram efeitos broncoprotetores do navafenterol contra dois agentes constritores, a histamina e um análogo do tromboxano A₂ (TxA₂) (U46619).¹⁸⁷

Outros MABAS bifuncionais com longa duração de ação, se encontram ainda em desenvolvimento clínico com bom potencial e ampla margem de segurança, o AZD-2115, AZD8999, AZS-LAS190792 e o CHF6366.^{188,189, 190}