Os linfócitos contribuem para a imunopatologia da asma, sobretudo através das células Th2, que sintetizam citocinas que participam do processo da elaboração da IgE, maturação e ativação de mastócitos e basófilos, assim como pela infiltração eosinofílica mediada via IL-5, determinando dano epitelial e hiper-responsividade brônquica. Alguns estudos também demonstraram citocinas dos linfócitos Th1 no soro e no lavado broncoalveolar (LBA) de pacientes com asma, especialmente durante as exacerbações da doença, embora a grande maioria dos estudos evidencie predomínio de citocinas Th2.¹

O tráfego dos linfócitos nos pulmões ocorre continuamente através de dois sistemas funcionalmente distintos: BALT (bronchus-associated lymphoid tissue) onde os antígenos inicialmente penetram no sistema e iniciam a resposta imune e o restante do parênquima pulmonar onde células diferenciadas T e B de memória, que se desenvolveram nos folículos secundários, transitam para interagir com os antígenos. As respostas humorais imunes induzidas pela BALT são principalmente a secreção de IgA.² O aumento nos linfócitos T de memória após provocação antigênica pode ser consequência de uma proliferação local ou migração doMALT (mucosa-associated lymphoid tissue) e de linfonodos que drenam o parênquima regional pulmonar.

Os linfócitos apresentam uma participação muito importante na asma. Representam 20–40% das células brancas sanguíneas circulantes e 99% das células na linfa. São células redondas que pertencem ao grupo de mononucleares. Isso significa que o núcleo está inteiro. São células menores que os outros elementos do sangue, com um grande núcleo também redondo o qual é em geral ligeiramente excêntrico e com fino citoplasma (Figura 1). Ausência de nucléolos.³ Dividem-se em linfócitos T, linfócitos B e células nulas. Todos os três tipos são pequenos, móveis, não fagocitam e não podem ser distinguidos morfologicamente um dos outros. Os linfócitos antes de interagirem com antígenos são chamados de precursores ou naïves. Uma vez estimulados (por citocinas apropriadas/sinais celulares) sofrem um ciclo de alterações e posteriormente se diferenciam em células efetoras ou de memória (plasmócitos, células Th helper ou auxiliares e Tc cytotoxic ou supressoras).

Diferentes linhagens ou diferentes estágios de maturação dos linfócitos podem ser caracterizados através da expressão de moléculas da membrana (proteínas de superfície), reconhecidas por anticorpos monoclonais específicos. Estas moléculas são chamadas de moléculas CD (cluster of differentiation), que definem um determinado tipo de célula ou estágio de diferenciação celular ou grupo de anticorpos, sendo contabilizadas atualmente mais de 370 tipos. Os linfócitos são classificados pelas moléculas que expressam em sua superfície e cada vez mais no caso das células T são subclassificados pelas citocinas que secretam. Por sua vez, essas moléculas de superfície e citocinas medeiam amplamente suas funções altamente especializadas.⁴

As células nulas constituem um pequeno grupo de linfócitos do sangue periférico, não expressam moléculas de membrana Ig ou receptores de células T (TCR) ou moléculas típicas CD.

Uma população funcional que representa 5–10% dos linfócitos do sangue periférico é composta por linfócitos não tímicos, sem marcadores de superfície antigênicos de superfície de células T / B que derivam de grandes linfócitos granulares e são denominadas células NK (natural killer cells). São células que atuam na imunidade inata e são importantes na defesa contra infecções virais. As células NK são altamente granulares devido ao armazenamento das enzimas líticas perforina e granzimas e destroem uma gama limitada de alvos ligados a IgG p. ex. células epiteliais infectadas com vírus, em uma reação de citotoxicidade dependente de anticorpos.⁴

Respostas imunológicas adaptativas requerem linfócitos. Respostas imunes inatas se beneficiam das respostas imediatas e não específicas dos neutrófilos, macrófagos e de populações de linfócitos que respondem precocemente aos antígenos estranhos.⁵

Dentre os leucócitos, somente os linfócitos T são capazes de iniciar respostas imunes após o reconhecimento de antígenos externos através de receptores antígeno específicos, exercendo também funções como células apresentadoras de antígenos (APCs). Na atualidade já existe considerável conhecimento para a aceitação da hipótese de que a asma represente uma forma especializada de imunidade celular mediada, na qual citocinas e possivelmente outros mediadores secretados e ativados pelos linfócitos T promovam acumulação específica e ativação de eosinófilos na mucosa brônquica.

Nos brônquios, tanto de pacientes com asma atópica como na não atópica, têm sido encontrados linfócitos T auxiliares ativados, que expressam o receptor IL-2 (CD25+) em sua superfície.^6-8 O número de linfócitos ativados correlaciona-se com a gravidade da doença, com o número de eosinófilos ativados, com o valor do Pico de Fluxo Expiratório (PFE)⁹ e com a concentração de metacolina necessária para produzir queda de 20% (PC₂₀) no VEF₁.

No LBA de adultos saudáveis, não fumantes, sem doença pulmonar, as células que predominam são os macrófagos > 85%, linfócitos (CD4+/CD8+) 10–15%, neutrófilos ≤ 3%, eosinófilos ≤ 1% e ≤ 5% de células epiteliais/colunares.¹⁰ Aproximadamente 12,8 X 10³   linfócitos são recolhidos quando de LBA em indivíduos normais.¹¹ São geralmente células T de memória CD54R0 que coexpressam  o receptor de célula T a/ß (TCR). Por outro lado, apenas um pequeno número de células normais pulmonares (5%) se 'coram' com o anticorpo monoclonal TCRδ1 que reconhece o epítopo comum da cadeia d expresso por todas as células TCR γ/δ. Na asma ocorrem contagens diferenciais de células no LBA com mais de 1% de eosinófilos e mais de 0,5% de mastócitos.¹⁰

Citocinas

Os linfócitos T apresentam papel essencial na iniciação e regulação das respostas inflamatórias, pois ajudam a ativar as respostas de outras células, através da secreção de uma variedade de mediadores locais, coletivamente denominados de citocinas. O termo citocina, proposto em 1974 por Cohen et al.,¹² inclui linfocinas e monocinas, palavras não mais usadas na atualidade. As citocinas representam uma linguagem universal no diálogo entre as diferentes células do organismo. As citocinas são proteínas de baixo peso molecular e funcionam como moléculas mensageiras do sistema imunológico. Em geral atuam localmente em tecidos contíguos, de forma gradiente-dependente. Qualquer célula, cuja atividade é modificada seguindo a mensagem de uma citocina, possui um receptor específico em sua superfície. Podem apresentar atividade sistêmica como agentes endócrinos. São secretadas por uma variedade de células e atuam sobre outras células, ligando-se a receptores de citocinas. Esta ligação de alta afinidade entre a citocina e seu receptor permite que pequenas quantidades da substância apresentem ação potente. Quando a citocina se liga ao receptor, ele emite sinais intracelulares (sinais de transdução) que conduzem a específicas modificações na expressão de genes. Muitas das citocinas inicialmente eram designadas de interleucinas (IL) pois atuam na comunicação entre os leucócitos.¹³

As citocinas produzidas pelos linfócitos T têm participação importante na resposta inflamatória crônica da asma. Atuam em receptores específicos de células-alvo, transmitindo sinais que determinam ativação, proliferação, quimiotaxia, imunomodulação, ativação de outras citocinas ou mediadores, crescimento e diferenciação celular e apoptose. Apresentam também participação na regulação da expressão de moléculas de adesão, tanto nas células endoteliais da circulação brônquica como nas células epiteliais. Os linfócitos possuem vida longa e memória imunológica e também podem ser ativados por antígenos específicos. Sua importância na doença é sugerida pelo aumento de CD4+ ativados encontrados no LBA, em biópsias brônquicas e no sangue periférico. 

Os linfócitos T CD4+ auxiliares (em inglês – helper) se subdividem em categorias fenotípicas funcionais, de acordo com a sua capacidade de secretar citocinas e múltiplos sinais coordenam essa diferenciação: as células Th0 ou células nulas, linfócitos que não tiveram ainda interações com antígenos, resultam da estimulação inicial de células T naïves, apresentam a capacidade de secretar um amplo espectro de citocinas. A estimulação prolongada resulta no surgimento das subclasses Th1 e Th2, linfócitos que não tiveram ainda interações com antígenos e cujos diferentes perfis de citocinas refletem suas diferentes funções imunológicas (Figura 2). O outro tipo de célula T auxiliar tem um papel regulador – as células T reguladores (Treg) – capaz de prevenir respostas imunes.⁵

O linfócito Th0 naïve produz primariamente a IL-2, entretanto, pode também sintetizar citocinas características das células Th1 e Th2. O fator determinante da diferenciação dos precursores do linfócito CD4+ em Th1 e Th2 ainda não é conhecido, porém acredita-se que possa estar relacionado à ação de citocinas do ambiente circundante do linfócito, especialmente a IL-4, IL-6, IL-12 e IFN-γ, que influenciam intensamente as células T antes que ocorra a clonagem de diferenciação em células Th.

Após estimulação dos linfócitos Th0, estas células sofrem diferenciação e de acordo com as citocinas do meio, começam a produzir um perfil particular de citocinas. Na presença de IL-12 ou IFN-γ estas células são estimuladas a secretar citocinas tipo Th1 como o IFN-γ e a IL-2. Por outro lado, a presença de IL-4 no meio circundante, proveniente de fontes como mastócitos, basófilos, células T CD4+ NK1.1 e do próprio Th naïve (auto-regulando a própria produção), induz as células Th0 a desenvolver um padrão Th2 com expressão de citocinas IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13 e IL-25. Embora ambos os subtipos de linfócitos secretem IL-3, TNF-a e GM-CSF, o Th1 produz preferencialmente a IL-2, que estimula a proliferação de células T, o TNF-ß e o interferon gama (IFN-γ) que inibe a ativação do linfócito B e a síntese de IgE. Estas citocinas são responsáveis pelo desenvolvimento da clássica reação tardia de hipersensibilidade (tipo IV), importante na imunidade celular (ativação de macrófagos e linfócitos T supressores) contra patógenos intracelulares.

A IL-17 é uma das citocinas mais bem estudadas na atualidade em imunologia, devido a sua participação na patologia inflamatória^14-17 e que passou ao centro de atenções após a descoberta de um outro tipo de linfócito T CD4 auxiliar distinto que a expressa, a chamada linhagem Th17. A IL-17 ou IL-17A é o membro 'fundador' de uma família de citocinas que também inclui IL-17B até IL-17F.^18,19 A fonte celular de IL-17C é produzida principalmente por células epiteliais em vez de hematopoiéticas.²⁰ As células Th17 produzem um grupo de citocinas distintas – como IL-21 e IL-22, – todas participantes da orquestração de determinado tipo específico de resposta inflamatória.

As  principais ações das interleucinas relacionadas às células Th2 na asma são:

IL-3 – A IL-3 estimula o desenvolvimento de mastócitos nos tecidos. Atua na diferenciação e ativação de eosinófilos, neutrófilos, basófilos e mastócitos. Prolonga a sobrevida de eosinófilos.²¹ A maior fonte de IL-3 é o linfócito T porém, na inflamação alérgica, também é sintetizada por eosinófilos e mastócitos.²²

IL-4 – Os efeitos biológicos proeminentes da IL-4 na asma são exercidos através de sua ligação aos seus receptores (IL-4R), expressos na superfície de várias células. O receptor IL-4 é um heterodímero, consistindo na ligação da IL-4 com a cadeia alfa do receptor IL-4 (IL-4Ra) e com uma segunda cadeia que pode ser a γc (compartilhada em comum com os receptores para IL-2, IL-7, IL-9 e IL-15) ou o IL-13Ra.^23,24 Um aumento da expressão IL-4Ra é encontrado no epitélio e subepitélio das vias aéreas de pacientes com asma. Polimorfismos dos genes IL-4 e IL-4Ra relacionam-se com a  gravidade da asma.

A IL-4 apresenta múltipla e relevante participação na fisiopatologia da asma, mencionando-se:

➢ é um cofator com a Stem Cell Factor (SCF) que promove a proliferação e diferenciação de mastócitos;²⁵

➢ em estudos humanos, ela induz a síntese de IgE pelos linfócitos B. A capacidade dos clones de células T em apoiar a produção de IgE é diretamente proporcional a sua produção de IL-4;²⁶

➢ no decurso da inflamação alérgica tem a capacidade de conduzir a diferenciação de linfócitos T helper tipo 0 (Th0) naïve em linfócitos Th2;^27,28

➢ inibe a apoptose de eosinófilos e promove a inflamação eosinofílica promovendo a quimiotaxia de eosinófilos e ativação por meio do aumento da expressão de eotaxina;²⁴

➢ upregulation da FcεRII e a atuação na expressão antigênica do complexo maior de histocompatibilidade II (MHC classe II) sobre as células apresentadoras de antígenos (APCs);

➢ upregulation da expressão da vascular cell adhesion molecule (VCAM-1) nas células endoteliais;²⁵

➢ indivíduos atópicos têm um maior número de células T produtoras de IL-4 em comparação com indivíduos normais;²⁹

➢ a IL-4 contribui para a obstrução das vias aéreas na asma por meio da indução da expressão do gene da mucina e da hipersecreção de muco;³⁰

➢ a IL-4 aumenta a expressão de eotaxina e outras citocinas inflamatórias de fibroblastos que podem contribuir para a inflamação e remodelamento pulmonar na asma crônica;³¹

Estudos efetuados através de biópsia brônquica evidenciaram ao nível do epitélio e subepitélio, o aumento na expressão da IL-4, tanto sob a forma proteica como sob a forma mRNA, em pacientes com asma atópica e não atópica, o que não foi demonstrado em controles não asmáticos.^27,28,32 A IL-4 parece ser um pré-requisito para que os linfócitos T iniciem a produção da IL-5.³³

IL-5 – A IL-5 é o determinante primário da diferenciação, recrutamento, ativação, adesão e sobrevida dos eosinófilos, bloqueando sua apoptose.^34,35 Em condições alérgicas atua como uma eosinofilopoetina. A administração exógena de IL-5 ocasiona eosinofilia em uma variedade de modelos in vivo. Por outro lado, a expressão da IL-5mRNA correlaciona-se com os índices clínicos de gravidade da asma.^36,37 Outros trabalhos, através de biópsias brônquicas, comprovaram que a expressão do receptor IL-5 é restrita praticamente aos eosinófilos (> 90%), enquanto que a expressão IL-5Ra na membrana celular correlaciona-se inversamente com o VEF₁ basal, ao passo que a expressão do IL-5Ra solúvel (sIL-5Ra), com ação antagônica a IL-5, correlaciona-se positivamente com o VEF₁.³⁸ Em ratos transgênicos a expressão aumentada de IL-5 no epitélio respiratório resulta em maior hiper-responsividade brônquica. A IL-5 promove o acúmulo de eosinófilos nas doenças alérgicas inflamatórias através da upregulation de respostas de quimiocinas e integrinas a_dß₂ nos eosinófilos, promovendo desta forma sua aderência a VCAM-1 expressa nas células endoteliais e subsequente migração transendotelial.³⁹

IL-6 – A IL-6 estimula a proliferação de timócitos e linfócitos T, upregulate a produção de IgE dependente da IL-4 e 14, medeia a diferenciação de células B.⁴⁰ Níveis de IL-6 estão aumentados no escarro e na circulação sistêmica de pacientes com asma severa.⁴¹ A IL-6 pode ser uma das responsáveis pelo aumento dos níveis circulantes de proteína C reativa nestes pacientes. A IL-6 pode ter um papel como biomarcador para inflamação asmática persistente e também para o prognóstico da doença.⁴²

IL-8 – A IL-8 determina ativação e quimiotactismo para neutrófilos e fraca quimiotaxia para eosinófilos. Ratos knock-out para receptor IL-8 apresentam redução na hiper-responsividade brônquica.⁴³

IL-9 – A IL-9, antigamente denominada fator de crescimento das células T, passou a apresentar grande interesse por induzir produção preferencial de células T do tipo Th2. A IL-9 tem a capacidade de estimular a produção de IgE. Devido aos seus efeitos pleiotrópicos, a IL-9 influencia uma variedade de tipos celulares distintos, como células T, células B, mastócitos e macrófagos, e células epiteliais das vias aéreas, ativando STAT1, STAT3 e STAT5.⁴⁴

Esta citocina estimula a proliferação de células T ativadas e aumenta a produção de IgE pelas células B através de um sinergismo com a IL-4.⁴⁵ A IL-9 é conhecida por promover o crescimento e diferenciação de mastócitos in vitro^46,47 e in vivo.⁴⁸

Temann et al. demonstraram experimentalmente que a expressão de IL-9 no epitélio das vias aéreas de camundongos transgênicos resulta em inflamação das vias aéreas, hiperplasia de mastócitos e aumento dramático da hiper-responsividade das vias aéreas.⁴⁹

A IL-9 também estimula a produção de proteases de mastócitos e o receptor de IgE de alta afinidade (FceRIa), sugerindo que a IL-9 prepara os mastócitos para responder ao alérgeno através do aumento da expressão da superfície celular do receptor de IgE de alta afinidade e a produção de mediadores inflamatórios, incluindo IL-6 e várias proteases,⁵⁰ que promovem a sobrevivênca de eosinófilos e aumentam a permeabilidade das vias aéreas.^51,52

Em ação conjunta com a IL-5 a IL-9 promove a maturação dos eosinófilos.⁵³ A IL-9 modula a expressão de IL-5Ra em linhagens celulares precursoras mieloides,^54,55 sendo capaz, portanto, de induzir a eosinofilia das vias aéreas através da regulação positiva da resposta de IL-5 e potencializar a maturação mediada por IL-5 de precursores de eosinófilos.^54-56

Apresenta outras ações na inflamação alérgica como a indução da expressão da eotaxina, dos receptores IL-5 e receptor 4 para quimiocina. Em sinergismo com a IL-5 estimula a diferenciação e sobrevida dos eosinófilos.⁵⁷ Induz à expressão das quimiocinas e mucina nas células epiteliais brônquicas. A IL-9 pode ainda mediar seus efeitos nas vias aéreas pela habilidade que apresenta de induzir à ação da IL-13.

IL-11 – A IL-11 favorece a polarização Th2 a partir da célula T naïve.⁵⁸ Desta forma, a IL-11 pode estar associada a respostas Th2 e à reparação crônica e remodelamento das vias aéreas.

IL-13 – A IL-13 é uma citocina pleiotrópica que tem papel crítico e central para a patogênese da inflamação Th2 da asma.^59,60 Um aumento na expressão de IL-13 tem sido descrito tanto na asma atópica como na não atópica, após provocação antigênica. A IL-13 tem aproximadamente 30% de homologia com a IL-4 e compartilha muitas de suas atividades biológicas em células fagocíticas mononucleares, células endoteliais, células epiteliais e células B. Ambas têm atividades biológicas muito parecidas, em decorrência da estrutura de seus receptores. O receptor da IL-13 consiste nas cadeias IL-13Ra 1 ou a 2 que se ligam à IL-13, apresentando ainda, uma cadeia IL-4Ra. A IL-4 pode, portanto, ligar-se a ambos os receptores (IL-4 e IL-13) através da cadeia IL-4Ra, enquanto que a IL-13 se liga somente ao seu próprio receptor (Figura 3).²⁵ Alguns dos efeitos mais proeminentes da IL-13 incluem aumento na diferenciação das células caliciformes secretoras de muco, produção de proteínas de matriz extracelular e diferenciação de miofibroblastos, elevação da hiper-responsividade brônquica, aumento da contratilidade de células musculares lisas das vias aéreas em resposta a agonistas colinérgicos e desvio na produção de anticorpos de células B de IgM para IgE.⁶¹ A IL-13 também estimula a secreção de periostina, uma proteína matricelular, que tem um papel na ativação dos fibroblastos e no aumento da elasticidade do gel de colágeno.⁶² Ao ativar a sintase do óxido nítrico epitelial por meio de seu efeito sobre a signal transducer and activator of transcription 6 (STAT 6), sua atividade biológica também pode ser refletida por níveis elevados de óxido nítrico exalado (FeNO).⁶³

IL-4, IL-5 e IL-13 são fatores críticos da inflamação tipo 2 na fisiopatologia da asma persistente não controlada

➢ Outras citocinas importantes na asma:

IL-17 – Produzida principalmente por células Th17, mas também por outras células imunes como células T γδ, células T CD8 e alguns tipos de células inatas. A IL-17 desempenha um papel importante na asma Th2-baixa. É uma citocina principalmente do linfócito Th-17 com características de quimiotactismo,⁶⁴ capaz de induzir a produção de citocinas pró-inflamatórias (inclusive o GM-CSF) pelos fibroblastos.⁶⁵ A IL-17 libera IL-8, GRO-a e TNF-a das células epiteliais e é uma das responsáveis pela orquestração da inflamação neutrofílica da asma. A IL-17 estimula as células epiteliais in vitro a liberarem o fator ativador dos neutrófilos IL-6. O efeito da IL-17 na IL-6 e na IL-8 é em parte mediado via MAP (mitogen-activated protein) quinase.

IL-25 – A IL-25 é uma citocina expressa pelas células epiteliais e células hematopoiéticas envolvidas em respostas alérgicas, como células Th2, mastócitos, basófilos, eosinófilos. Atua na diferenciação Th2, com homologia a IL-17, induzindo as células T de murídeos a secretar IL-4, IL-5 e IL-13. Semelhante à IL-33, a IL-25 é armazenada em células epiteliais e liberada quando a célula é exposta a antígenos contendo proteases, como a do ácaro da poeira. A transferência adenoviral de IL-25 para pulmões de ratos causa inflamação eosinofílica, danos epiteliais, hipersecreção de muco e hiper-responsividade brônquica.⁶⁶ É expressa nas células epiteliais do pulmão como resultado de respostas imunes inatas aos alérgenos. A superexposição a IL-25 determina aumento da produção de muco e infiltração da parede brônquica por macrófagos e eosinófilos enquanto o seu bloqueio reduz a inflamação e a produção de citocinas Th2. A inibição da IL-25 resulta em reduções significativas nas concentrações de IL-5 e IL-13 no LBA, na IgE sérica e na eosinofilia.^67,68

IL-33 – Produzida principalmente por células epiteliais e endoteliais. Os efeitos biológicos da IL-33 são mediados através do membro da família do receptor de IL-1 ST2, que é expresso em células efetoras, como eosinófilos, mastócitos, células T helper tipo 2 (Th2) e células linfoides inatas do grupo 2.^69,70 Em asmáticos graves e moderados, a expressão da proteína e mRNA IL-33 está localizada nas células de músculo liso das vias aéreas.⁷¹ A IL-33 é uma molécula que após dano do epitélio pode orquestrar o recrutamento e ativação de células responsáveis pela inflamação. A expressão de IL-33 é regulada positivamente na mucosa brônquica de pacientes asmáticos, relacionada à gravidade da doença.^72,73

TSLP – A linfopoetina do estroma tímico (TSLP) é um membro da família das citocinas IL-2, pleiotrópica, expressa durante a inflamação alérgica por células epiteliais, células dendríticas, mastócitos e basófilos, havendo relatos de sua expressão em células do músculo liso das vias aéreas, que emergiu como importante partícipe envolvida na orquestração da inflamação da asma e doenças atópicas.^74-77 A TSLP promove e amplifica a imunidade Th2, o que pode ajudar a desviar a resposta imunológica aos antígenos / alérgenos da tolerância para uma resposta pró-inflamatória.⁷⁸ Além disso, TSLP pode atuar sobre eosinófilos e mastócitos para aumentar a produção de citocinas.⁷⁹

Todas estas citocinas (exceto a IL-25) apresentam elevada expressão nas vias aéreas de pacientes com asma, quando comparado aos níveis de controles voluntários não asmáticos, sendo  a IL 33 e a IL-11 detectadas principalmente em pacientes com asma grave, na qual acredita-se, possam atuar no remodelamento.^79-82

Certos linfócitos CD4+ que produzem altos níveis de TGF-ß com várias quantidades de IL-4 e IL-10 têm sido bem caracterizados como um subtipo, recebendo a denominação de Th3.⁸³ São células, entretanto, que não participam da inflamação alérgica.

Os linfócitos T CD8+ supressores (cytotoxic) podem também ser classificados em função do perfil de suas citocinas em Tc1 e Tc2. Além de suas propriedades citotóxicas, as células T CD8+ também mostram subconjuntos Tc1 e Tc2 com perfis de citocinas semelhantes aos padrões Th1 e Th2 com produção de IL-2 e IFN-γ e produção de IL-4, IL-5 e IL-10, respectivamente.⁸⁴ Ao contrário das células T CD4+, as células T CD8+ interagem com o complexo principal de histocompatibilidade (MHC) classe I. As células Tc2 têm sido responsabilizadas também pelas reações de hipersensibilidade tardia na asma, enquanto que as células Tc1 podem estar envolvidas na dermatite de contato e auto-imunidade.

Como exposto, os linfócitos Th2 apresentam importante papel na orquestração da resposta inflamatória associada à asma, sendo que recentemente avançamos nosso conhecimento a cerca dos fatores de transcrição, moléculas sinalizadoras, citocinas e sinais de transdução responsáveis pelo desenvolvimento destas células.

A diferenciação de linfócitos Th é regulada, em particular, pela STAT 4 e STAT 6.  A STAT 6 é um dos sete membros da família de fatores de transcrição Janus Kinase STAT (signal transducers and activators of transcription) que é ativado pela IL-4. Estudos comparando linfócitos precursores (naïves) com linfócitos deficientes em STAT 4, deficientes em STAT 6 e linfócitos deficientes em ambos (STAT 4 e STAT 6) apoiam um modelo de diferenciação de células Th na qual a geração de células Th2 requer STAT 6, enquanto que uma via STAT 4 existe para desenvolvimento de células Th1.⁸⁵ Ratos STAT 6 knock-out não apresentam resposta a IL-4, não desenvolvem células Th2 em resposta a IL-4, não produzem IgE ou hiper-responsividade brônquica.⁸⁶

A STAT 4  é ativada apenas em resposta à citocina IL-12. O desenvolvimento de células Th1 em resposta a IL-12 está prejudicado no rato deficiente em STAT 4. A IL-12 ativada aumenta a produção de INF-g, a proliferação celular, sendo a citotoxicidade (natural-killer) suprimida em linfócitos de ratos deficientes em STAT 4. Além disso, linfócitos STAT 4 deficientes demonstram uma propensão para o desenvolvimento de células Th2. Estes estudos revelam que STAT 4 é essencial na mediação de respostas da IL-12 em linfócitos, regulando a diferenciação de células Th1 e Th2. A STAT 6 é importante na sinalização IL-4 e na diferenciação celular Th2. Por outro lado, a IL-4 também parece sinalizar por IRS-2 (insulin receptor-substrate-2) assim como STAT 6. Estudos em ratos deficientes em IRS-2 e STAT 6⁸⁶ demonstram que ambos (STAT 6 e IRS-2) são importantes na proliferação celular de células T pela IL-4 e na diferenciação de células Th2.

Em resumo, STAT 6 é essencial na sinalização IL-4 e diferenciação Th2, enquanto STAT 4 desempenha um importante papel na resposta à IL-12 e na regulação da diferenciação entre células Th1 e Th2.

Evidências demonstram a importância do GATA-3 (GATA-binding protein 3), um fator de transcrição pleiotrópico expresso em células T, eosinófilos, mastócitos e basófilos, que se liga a sequências consenso WGATAR (W = A ou T e R = A ou G), na regulação de respostas Th2. O GATA-3 pertence à família de fatores de transcrição que induz à expressão de certos genes, pela ligação upstream desses genes que contêm uma sequência de nucleotídeos GATA com o sítio de transcrição. Este fator é expresso nas células Th2, o que não acontece com células Th1. Estudos de Nakamura et al.⁸⁷ sugerem um papel importante para o GATA-3 em pacientes com asma nas respostas Th2 nas vias aéreas. A expressão GATA-3 mRNA encontra-se aumentada de forma significativa nos brônquios de pacientes com asma, quando  comparado aos controles normais. O número de células que expressam transcrições GATA-3 tem correlação significante com o aumento da resistência e hiper-responsividade das vias aéreas em pacientes com asma. Estudos de colocalização evidenciaram que a maioria (aproximadamente 60 a 90%) de células GATA-3 mRNA+ nos brônquios de asmáticos era constituída de células T CD3(+), e em menor quantidade por eosinófilos MBP-positivos e mastócitos triptase-positivos. A densidade celular GATA-3 mRNA+ correlacionava-se significativamente com o número de células que expressavam a citocina Th2 IL-5 mRNA. A expressão do mutante negativo-dominante do GATA-3 em células T de ratos determina a redução dos níveis de citocinas Th2 IL-4, IL-5 e IL-13.⁸⁸ Em consequência, a eosinofilia brônquica, a produção de muco e a síntese de IgE sofrem considerável atenuação no rato transgênico. Em função destes estudos, pôde-se demonstrar que a inibição da atividade GATA-3 é suficiente para “abrandar” respostas Th2 in vivo, tornando-se um alvo para a terapêutica no tratamento da asma e doenças alérgicas.

Pesquisas recentes estão avaliando antagonistas de GATA-3 como potenciais tratamentos para asma e outras doenças inflamatórias. Um exemplo é o SB010, um antagonista de GATA-3 que está em fase de desenvolvimento clínico e já demonstrou eficácia em melhorar a função pulmonar em pacientes asmáticos.^89,90

Após simultânea ligação do receptor da célula T e coreceptor CD28 pelas células apresentadoras de antígenos, GATA-3 é fosforilada e ativada pela MAPK (mitogen activated protein kinase p38). A GATA-3 ativada transloca-se do citoplasma para o núcleo, onde ativa a gene transcrição.

Um grupo internacional^91-93 identificou o gene T-bet, que produz uma proteína que converte células CD4+ (mesmo aquelas já do subtipo Th2) em células Th1. O T-bet é um fator de transcrição que ativa o IFN-g nos linfócitos Th1. Esta proteína foi encontrada em baixas concentrações nas vias aéreas de pacientes com asma. Para determinar se a baixa concentração da proteína T-bet leva a uma excessiva resposta Th2 e consequentemente à asma, este grupo criou um rato no qual o gene T-bet foi deletado (T-bet - / - knock-out). Estes ratos desenvolveram manifestações típicas funcionais e histológicas de asma tais como: importante broncoconstrição após inalação de metacolina, maior número de eosinófilos e linfócitos CD4 do subtipo Th2, vias aéreas com espessa camada de colágeno, e mais células musculares (miofibroblastos), bem como aumento dos níveis de citocinas (IL-4, IL-5 e IL-13). No rato o gene T-bet está localizado no cromossomo 11, na região associada à suscetibilidade de asma tanto em humanos como em ratos. Segundo Laurie Glimcher (Harvard School of Public Health and Harvard Medical School, Boston, MA, USA) estes estudos  mostram que a eliminação do gene T-bet no rato desencadeia a doença de forma "espontânea", assemelhando-se mais à asma humana do que aos modelos que utilizam antígenos externos.^94,95 Estes achados nos direcionam para uma vertente, expondo o papel modulador do IFN-g na asma, sugerindo que um desequilíbrio entre as citocinas Th1 e Th2 possa significar a característica principal da patogênese da asma.

Quando fosforilado o T-bet pode inibir a função GATA-3, impedindo a sua ligação a sequências alvo do DNA. O rato deficiente em T-bet demonstra maior expressão do GATA-3 e produção de citocinas Th2, confirmando que T-bet é um importante regulador do GATA-3. A expressão GATA-3 é também regulada pela IL-27, interleucina identificada como membro da família da IL-12, que downregulate a expressão GATA-3 e upregulate a expressão T-bet, favorecendo a produção de citocinas Th1, que atuam também promovendo inibição da expressão GATA-3. Por outro lado, GATA-3 inibe a produção de citocinas Th1 pela inibição STAT 4, o maior fator de transcrição ativado pela citocina IL-12.

Os fatores quimiotáticos são indispensáveis para o recrutamento de células para o local da inflamação. O termo quimiocina foi proposto em 1992 para definir esta família de proteínas de baixo peso molecular com 6-10 kDa com similaridade de 20–55% na sequência de aminoácidos, sendo relativamente celular específica.⁹⁶ Até o momento foram identificadas mais de 50 quimiocinas e são 19 os receptores. Estas moléculas foram divididas em quatro grupos estruturais baseados na organização dos resíduos de cisteína próximos ao N-terminal: CXC, CC, C e CX3C.  As duas maiores famílias são a CXC e a CC. Os nomes aplicados historicamente aos ligantes frequentemente idênticos das quimiocinas foram condensados após um consenso, em duas grandes subfamílias: de CCL1 a CCL28 e CXCL1 a CXCL16, bem como em duas pequenas subfamílias: XCL1 e XCL2 e CX3CL1, em função da identificação de um resíduo cisteína. Os receptores de quimiocinas estão distribuídos entre duas grandes subfamílias, CCR1 a CCR10 e CXCR1 a CXCR6, assim como duas pequenas subfamílias, XCR1 e CX3CR1.⁹⁷

A inflamação alérgica é regulada pelas células T, do subtipo Th2. O tráfego e recrutamento de células Th2 para os sítios de inflamação depende da expressão de receptores para quimiocinas CC e CD4. As células T que se diferenciam in vitro no fenótipo Th2 expressam os receptores de quimiocinas CCR3, CCR4 e CCR8^98-101 e interagem com seus ligantes: CCL11 (eotaxina-1), CCL22 (monocyte-derived chemokine (MDC)), CCL17 (thymus-and activation-regulated chemokine (TARC)), e CCL1 (I-309/TCA-3). O CCR4 é fortemente expresso em células Th2 ativadas in vitro.⁴⁰  Além disso, um estudo atesta a expressão CCR4 em células T que infiltram as vias aéreas após teste de provocação alérgica em pacientes com asma. Outra publicação demonstra um aumento na CCR4 nos linfócitos do sangue periférico de pacientes com dermatite atópica, quando comparado a normais.¹⁰²

Desta forma, antagonistas CCR3 poderiam modular o recrutamento de células Th2 e consequentemente regular a inflamação alérgica na asma. Existem evidências de que a quimiocina MCP-1, sinalizando via receptor CCR2, apresente importante participação na regulação da diferenciação Th2 /Th1.

Outro papel das quimiocinas consiste na coordenação dos vários tipos de células que participam das respostas inflamatórias, o que pode ser chamado como "unidades funcionais imunes". As células Th1 colocalizam macrófagos e neutrófilos nos sítios periféricos inflamatórios, enquanto que os eosinófilos e basófilos são encontrados juntos a células Th2. Pelo perfil de produção de citocinas e quimiocinas, as células Th1 e Th2 influenciam a ativação e migração de outras células inflamatórias, bem como de células teciduais residentes (Figura 4). A participação das quimiocinas Th2 é importante não só pelo simples recrutamento de uma combinação de células inflamatórias no microambiente, como na determinação das características morfológicas do infiltrado inflamatório.¹⁰³

Uma representação diagramática dos fatores que influenciam a regulação, recrutamento e funções das citocinas das células Th2 é apresentada na Figura 5.

Oa linfócitos T reguladores (Tregs) se constituem em um subtipo de linfócito T CD4+ que apresenta a função de regular respostas imunes e manter a tolerância – são linfócitos que regulam outros linfócitos.

Avanços têm sido feitos para definir os mecanismos que controlam a inflamação e induzem a tolerância imune para antígenos específicos. As células T reguladoras (Tregs) desempenham papel muito importante na regulação das respostas imunológicas do corpo, incluindo aquelas na alergia.

As células Tregs exercem um efeito supressor sobre as demais células CD4+, desempenhando potencialmente uma ação na modulação da função Th2 na asma.¹⁰⁴ As Tregs mantêm a homeostase e limitam a inflamação crônica das doenças alérgicas assim como da asma brônquica favorecendo a resolução da inflamação nas vias aéreas.^105-109

Entretanto, quando as Tregs apresentam 'disfunção' e não conseguem suprimir de maneira eficaz uma resposta exacerbada Th2, isso pode resultar no desencadeamento de condições como a asma ou outras doenças inflamatórias alérgicas.

Assim constata-se que as Tregs atuam como importante regulador de um mecanismo primário, garantindo a manutenção da tolerância imunológica a antígenos externos inofensivos e prevenindo respostas Th2 desproporcionais.¹¹⁰

Atualmente, identificam-se dois subconjuntos principais de Tregs: os Tregs CD4⁺ CD25^hi Foxp3⁺ de ocorrência natural, provenientes do timo e conhecidos como tTregs, e os Tregs adaptativos induzidos perifericamente (pTregs).^111,112 Dentro dos pTregs, há uma subdivisão que inclui as células Foxp3⁺ pTregs, as células Tr1 produtoras de IL-10 e as células Th3 que expressam TGF-ß. Estudos em animais indicam que as células Foxp3⁺ pTregs e as Tr1 produtoras de IL-10 podem desempenhar um papel nas variações de suscetibilidade à asma associadas a diferentes backgrounds genéticos.¹¹³ O aumento dos níveis de IL-10 e TGF-b que são produzidos pela célula Treg, potencialmente suprimem a produção de IgE, enquanto que simultaneamente aumentam a produção de IgG4 e IgA pelos linfócitos B e também inibem a proliferação e as funções efetoras de linfócitos T.

As funções supressoras de Tregs na inflamação alérgica são mediadas por uma lista cada vez maior de mecanismos:¹¹⁴

■	Inibem a migração e ações de células T (Th1, Th2, Th17)
■	Supressão de células apresentadoras de antígenos (APCs)
■	Promovem a geração de células dendríticas tolerogênicas
■	Inibição da ativação da ILC2
■	Supressão de mastócitos, eosinófilos e basófilos
■	Supressão da ativação das células NKT
■	Suprimem células B produtoras de IgE, enquanto induzem células B produtoras de IgG4 e Bregs produtoras de IL-10

As Tregs exercem suas funções supressoras acima citadas por meio de diversas moléculas, incluindo citocinas inibitórias (como IL-10, TGF-ß e IL-35), enzimas citolíticas (como granzimas A, B e K, e perforina), proteínas de membrana relacionadas à homeostase metabólica (CD25, CD39, CD73, AMPc, LAG3, receptor 2 de adenosina e receptor 2 de histamina) e moléculas de superfície (PD-1 e CTLA-4), direcionadas às células CD.^102,111

Células nTreg CD4⁺ CD25⁺ são geradas no timo e são encontradas no sangue e em tecidos linfoides periféricos, correspondendo a 5–10% de todas as células T CD4⁺ maduras e na medula óssea alcançam 20%, tanto em murídeos como no homem.^115-117 Até a presente data, o único marcador genético para o Treg CD25⁺ é o fator repressor de transcrição FOXP3. Acredita-se que o FOXP3 seja o regulador master para função e desenvolvimento do Treg CD25⁺. Mutações no FOXP3 no rato e em humanos causam uma desregulação imune e doenças autoimunes órgão específicas. Acredita-se que o FOXP3 reprima doenças autoimunes e a expressão de vários genes de citocinas pró-inflamatórias.¹¹⁸

As células linfoides inatas (ILCs) são uma família crescente de células imunológicas que refletem os fenótipos e funções das células T. Muitos estudos sustentam que as células linfoides inatas 2 (ILC2) estão envolvidas na patogênese da asma, interagindo com células estruturais e com o sistema imunológico inato. Por décadas, a asma tem sido considerada como uma doença imunológica mediada por células Th2 e de imunidade adaptativa.¹¹⁹ Entretanto, outros fenótipos não alérgicos da asma associados à exposição a fatores ambientais, como poluição do ar, incluindo ozônio, partículas de diesel e fumaça de cigarro, exercício, infecção viral, estresse e obesidade, estão frequentemente relacionados a neutrófilos nas vias aéreas e à imunidade inata independente de células Th2.^120-124

Em 2008–2009, cerca de 12 grupos independentes relataram a identificação em mamíferos de novos tipos de linfócitos não T e não B. Essas células foram inicialmente chamadas de "nunócitos"¹²⁵ e posteriormente de células linfoides inatas (ILCs). As ILCs são em grande parte células residentes nos tecidos e estão profundamente integradas na estrutura dos tecidos.¹²⁶ Não expressam receptores de antígenos adquiridos mas respondem rapidamente a sinais de citocinas e outras moléculas presentes no microambiente tecidual. Elas têm participação na homeostase do tecido, na organogênese do tecido linfoide, na resistência à infecção, no controle da composição da microbiota comensal e na patologia das superfícies mucosas. Secretam uma variedade de citocinas, semelhantes aos linfócitos T como IFN-γ, IL-5, IL-13, IL-17 e IL-22.¹²⁷

Observamos três grupos de ILCs (Figura 6). ILC1 que produz IFN-γ e TNF-α conferindo-lhe propriedades de imunidade antiviral e antitumoral. As ILC2 produzem IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 e anfiregulina, encontrando-se associadas a respostas imunológicas relacionadas a helmintos e na regulação de reações alérgicas. Por fim, as ILC3 estão correlacionadas a doenças autoimunes e secretam IL-17, IL-22 e GM-CSF.¹²⁸

Figura 6 – As células linfoides inatas são uma família de células do sistema imunológico classificadas atualmente em três grupos principais de acordo com as citocinas que produzem e em função das respostas que desencadeiam: ILC1 – defesa contra patógenos intracelulares como vírus e bactérias; ILC2 – atuam na resposta orgânica contra parasitas como os helmintos e são determinantes na patogênese das doenças alérgicas como a asma; ILC3 – participam na defesa contra patógenos extracelulares tais como fungos e bactérias especialmente nas barreiras mucosas como os intestinos.

As ILC2s envolvidas nas doenças alérgicas e na asma, são particularmente definidas pela expressão dos fatores de transcrição GATA3, RORα, BCL11B e GFI1, e pela produção de IL-4, IL-5, IL-13 e anfiregulina (AREG).¹²⁸ Tanto o GATA3 quanto o BCL11B desempenham papéis críticos no desenvolvimento de células T e ILC2s. ILC2s contêm quantidades maiores do fator de transcrição GATA3 do que os outros subconjuntos ILCs e ausência de GATA3 inibe o desenvolvimento e a função dessas células.^129-131

As ILC2s desempenham um importante papel no processo da asma alérgica, pois são ativadas a jusante das células epiteliais das vias aéreas. Diante de estímulos externos como alérgenos, vírus, bactérias, fumaça de cigarro e poluentes do ar, as células epiteliais respondem gerando várias citocinas, e particularmente um trio de citocinas epiteliais conhecidas como “alarminas” – IL-25, IL-33 e TSLP. Essas citocinas estimulam respostas inflamatórias por meio de inúmeras vias na asma que demonstraram iniciar respostas de células ILC2 que podem produzir enormes níveis de citocinas do tipo 2 que modulam funções das células efetoras, como IL-5 e IL-13 assim coimo IL-4, IL-9 e anfiregulina, tanto em murinos como em humanos.¹³²

Essas citocinas inatas, geradoras de respostas do tipo 2, podem ser liberadas em resposta à inalação de alérgenos, desencadeando alterações patológicas nos pulmões que são características da inflamação alérgica, com suas consequências fisiopatológicas. Além disso, relatos indicam que outras substâncias solúveis podem ativar as ILC2s, incluindo os leucotrienos.¹³³ Uma de suas características marcantes é a produção significativa de PGD2, induzindo a ativação autócrina das ILC2s por meio do receptor CRTH2.^134,135 A ativação das ILC2s é caracterizada pela sua expansão e pela produção de citocinas do tipo 2, incluindo a IL-4 em humanos.¹²⁸ Essa expansão das ILC2s pode ser alcançada tanto pelo recrutamento de ILC2s para o local da provocação quanto pela proliferação in loco das células residentes.¹³⁶ As ILC2s fazem muitas coisas em comum com as células Th2, mas são únicas em sua alta secreção de IL-9, com potencial em promover a metaplasia de células caliciformes e promover o crescimento e a sobrevivência dos mastócitos.¹³⁷

Foi demonstrado que a AREG produzida por ILC2s controla a proliferação e diferenciação de células epiteliais necessárias para o reparo após a infecção por vírus influenza.^138,139 A anfiregulina produzida por várias células, incluindo as ILC2s, pode desempenhar um papel nos processos de reparação e remodelação observados, provavelmente, também na asma.

As ILC2s também estão associadas a várias patologias, dentre elas, a fibrose pulmonar,¹⁴⁰ a rinossinusite crônica,¹⁴¹ a dermatite atópica,^77,142 além de alergias^142,143 e exacerbações de asma induzidas em pacientes por rinovírus.^144,145

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